Inhibidores lentos de canales de calcio

INHIBIDORES DE CANALES LENTOS DE CALCIO

HERNANDEZ MALDONADO PATRICIA ARACELI

MARCELINO ANTONIO ARACELI

SECCION: 30

GRADO: TERCERO

MORELIA, MICH; 21 DE ABRIL, DEL; 2008

INDICE

DEFINICION 3
FARMACODINAMIA 3
CLASIFICACION
MULTIPLICIDAD DE CANALES DE CALCIO 3
MECANISMO DE BLOQUEO DE LOS CANALES DE Ca DEL SUBTIPO L 5
VASODILATACION ARTERIAL SELECTIVA 5
PROBLEMA DE LA TAQUICARDIA REFLEJA 6
EFECTOS DIRECTOS SOBRE EL CORAZÓN 6
SELECTIVIDAD TISULAR 7
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS 7
REACCIONES ADVERSAS 8
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS 9
APLICACIONES TERAPEUTICAS 9
CANALES DE CALCIO DE TIPO NO L 10
BIBLIOGRAFIA 11

DEFINICION.

Pertenecen a un grupo de drogas que se usan en el tratamiento de la hipertensión, angina o enfermedad coronaria y latido cardíaco rápido o irregularidades del ritmo cardiaco.

MECANISMO DE ACCION

 Regula los procesos como la fecundación del ovocito por el espermatozoide.
 Ayuda al desarrollo embrionario.
 La coagulación de la sangre.
 La apoptosis.
 Muerte celular por isquemia tisular.
 La excitabilidad celular.
 El transporte axoplasmico.
 La liberación de hormonas y neurotransmision.
 La contracción de los músculos estriado, liso y cardíaco. 1

CLASIFICACION.

Son seis los subtipos y los cuales son:
 L
 N
 P
 Q
 T
 R. 1

MULTIPLICIDAD DE CANALES DE CALCIO.

Los múltiples canales de ca2+ ya que el cation accede al interior celular para comprender cómo las células utilizadas la entrada de ca2+ para regular las distintas funciones biológicas en las que este mensajero intracelular esta implicado. 1

Las técnicas utilizadas para la identificación y el análisis de canales iónicos han sido muy diversas como: radioligandos específicos, trasiegos de iones marcados, sondas fluorescentes, estudios funcionales y biología molecular. 1

Los canales de bajo umbral se activan a voltajes hiperpolarizados, más allá de los -50mV; se abren en respuesta a pequeñas despolarizaciones desde potenciales de membrana muy negativos, y los de alto umbral exigen para su apertura fuertes despolarizaciones y comienzan a activarse fuertes despolarizaciones y comienzan a activarse entre -30 y -20mV. La cinética de inactivaciòn es también variable, oscilando entre muy baja (5-10mseg para canales T) y muy alta (> 200 mseg en canales L o aún más alta Canales P y R). 1

La N se bloquean por w-conotoxina GVIA, una toxina peptídico procedente del caracol marino Conos geographus, y los P por w-agatoxina IVA, una toxina peptìdica extraída del veneno de la araña Agelenopsis aperta. Ambos tipos de canales se ubican sólo en neuronas. Los T y L se encuentran en neuronas y en otras células como miocitos cardíacos, células musculares lisas vasculares y no vasculares y células endocrinas. 1

Los T se bloquean por amilorida, mibfradilo y flunarizina, y los L por el heterogéneo grupo de los actualmente denominados antagonistas de calcio.1

tipo ubicación farmacología
Umbral bajo (LVA)

Umbral alto (HVA) T

L

N

P

Q

R Neuronas centrales y sensoriales (+++), células musculares (+++), fibroblastos (+++), glia y células secretoras (++).

Músculo (+++), glìa y células secretoras, neuronas centrales y sensoriales (++) y células cromafines (++)

Neuronas simpaticas (+++), neuronas sensoriales (++), neuronas centrales (++), Células secretoras (++) y células cromafines (++)

Neuronas centrales (+++), neuronas sensoriales (+), células secretoras (++) y células cromafines (++)

Neuronas centrales (++) y células cromafines bovinas (++)

Neuronas centrales (++) Ni2+, amilorida, mibefradilo y Cd2+ (débilmente).

Dihidropiridinas, verapamilo, diltiazem.

w-conotoxina GVIA, w-conotoxina MVIIA, w-conotoxina MVIICy cd2+.

w-agatoxina IVA, w-conotoxina MVIIC y cd2+

w-conotoxina MVIIC, w-agatoxina IVA (débilmente) y cd2+

cd2+ y Ni2+ (débilmente) SNX-482.

MECANISMO DE BLOQUEO DE LOS CANALES DE Ca DEL SUBTIPO L

Los subtipos L son heterómeros formados por subunidades alfa 1 y 2 y beta.
La subunidad alfa 1 contiene el poro iónico y los sitios de unión para los antagonistas del calcio.1

Es curioso que el bloqueo de los canales L de músculos esqueléticos y de células neurosecretoras no se traduzca, aparentemente, en efectos farmacológicos relevantes.1

Durante la fase 2 de cada potencial de acción cardíaco (sístole) se abre los canales de calcio L, lo que ocasióna la entrada de Ca extracelular al interior del miocito cardiaco, con la consiguiente movilización de Ca del retículo sarcoplasmico, el incremento de la concentración sistólica de Ca y contracción muscular. 1

El potencial de membrana de las células musculares auriculares y ventriculares, y el de las fibras de purkinje, es de -90mV en situaciones normales; el potencial de membrana está mucho más despolarizado (alrededor de -60mV) en las células de los nodos sinoauricular, así como el miocardio isquemico y en el músculo liso vascular normal. Los antagonistas del calcio bloqueen mejor los canales del subtipo L s potenciales más despolarizados (dependencia de voltaje) explica su mayor afinidad por las células musculares vasculares y por la células nodales. 1

VASODILATACION ARTERIAL SELECTIVA

La contracción de los pequeños vasos de resistencia es una función de las oscilaciones de la concentración citosòlica del Ca libre en las células musculares lisas de la pared arteriolar. 1

La señal vasoconstrictora consiste en una elevación del Ca citosòlico, a expensas de la entrada de Ca en la célula a través de canales de Ca dependientes de voltaje del subtipo L. Estos canales son la diana especifica de verapamilo, diltiazem y nifedipino que, uniéndose a receptores acoplados a dichos canales, precipitan su cierre, la caída de los niveles citosòlicos de Ca y la vasodilataciòn.1

Efectos de los antagonistas del calcio sobre la contractibilidad y frecuencia cardìacas: selectividad vascular frente a cardìaca.

Farmaco Contractilidad Frecuencia cardiaca Selectividad vasos/corazòn.
verapamilo disminucion disminucion 1
Nitrendipino disminucion disminucion 1
Nisoldipino disminucion aumento 10
Nifedipino Sin cambio Sin cambio 10
Nicardipino disminucion aumento 100
Isradipino Sin cambio aumento 100
Felodipino Sin cambio Sin cambio 100
Diltiazem Sin cambio Sin cambio 100
Amlodipino Sin cambio Sin cambio 1.000

PROBLEMAS DE LA TAQUICARDIA REFLEJA

La caída brusca de las resistencias periféricas y de la presión arterial, provocada por las dihidropiridinas de acción rápida, no pasa inadvertida para el cerebro, cuyo centro vasomotor troncoencefalico activa la eferencia simpática y pone en marcha aun doble mecanismo compensador: la vasoconstricción periférica y el incremento de la frecuencia y gasto cardiaco.1

Las catecolaminas circulantes, tan eficientes para controlar la homeostasis cardiovascular, pero tan agresivas para corazón y vasos cuando sus niveles circulantes se incrementan con demasiada frecuencia o durante demasiado tiempo.1

Las dihidropiridinas activan más el reflejo vasorregulador que las benzotiazepinas y bencilalquilaminas, produce una discreta taquicardia y un modesto incremento de la contractilidad miocárdica y a ello se une la disminución de la poscarga y se comprende el incremento del gasto cardiaco.1

EFECTOS DIRECTOS SOBRE EL CORAZÓN.

El ciclo cardiaco está controlado por oscilaciones de la concentración citosolica del Ca libre, que se incrementa durante la sístole y disminuye durante la diástole. 1

El incremento de Ca citosolico se debe a la apertura de un canal de calcio del subtipo L. El Ca extracelular, que penetra en el miocito por este canal, produce la rápida liberación de más Ca almacenado en el retículo sarcoplasmico, generando así una señal que pone en marcha la contractibilidad.1

Verapamilo y el diltiazem aminoran la velocidad de disparo del marcapasos y en letecen la conducción auriculoventricular, dos propiedades que constituyen la base de su indicación en el tratamiento de arritmias supraventriculares.
Diltiazem, Incremententa su capacidad de bloqueo del canal L conforme aumenta la frecuencia cardiaca.1
SELECTIVIDAD TISULAR

Las dihidropiridinas poseen una marcada selectividad por los vasos, en comparación con el corazón. El menos vasoselectivo nifedipino produce una importante vasodilatación a dosis que apenas afectan el corazón; de ahí la taquicardia refleja secundaria a la administración de nifedipino de liberación inmediata. La selectividad por los vasos de algunas de estas dihidropiridinas es hasta mil veces mayor que por el corazón y producen menor taquicardia refleja secundaria a la vasodilatación.
Los efectos vasodilatadores de los antagonistas del calcio difieren notablemente según el lecho vascular que se considere. La vasodilatación es especialmente acusada en las arterias coronarias, en músculo esquelético y menos en los vasos renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas como los pequeños vasos de resistencia coronaria. Estos efectos están muy bien documentados tanto en pacientes como en animales y son muy relevantes para el tratamiento de la angina.
El nimodipino incrementa el flujo cerebral al tiempo que disminuye la circulación sistémica.1

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

Biodisponib. (%) Unión a proteínas plasmáticas (%) Volumen de distribución (l/kg) Semivida de eliminación (h) Aclaramiento (ml/min/kg) Excresion urinaria sin metabolizar (%) Intervalo normal de dosificación (h)
Nifedipino 50 96 0,78 1,8 7,0 0 8
Verapamilo Oral: 22
sublingual: 35 90 5 4 15ab ❤ 8
Diltiazem 44 78 3,1 3,7 12 <4 6-8
Amlodipino 74 93 16 39 5,9 10 24
Felodipino 15 99,6 10b 14a 12 <1 24
Nicardipino 18 98-99,5 1,1 1,3 10,4 <1 8
Nimodipino 10 98 1,7 1,1 19 <1 4-8
Nitrendipino 11 98 3,8 4 21 <1 12-24
a se modifica con la edad (niños y ancianos)
b se modifica en hepatopatías.

El fármaco dihidropiridinico nifedipino se absorbe por vía oral con gran rapidez, alcanza su Cmáx en 20-45 min y presenta una semivida de eliminación de 3 horas. Por vía sublingual, la absorción es aun más rápida. Sufre un extenso efecto de primer paso hepático. El efecto hipotensor comienza a los 20 minutos (5 minutos por vía sublingual) y perdura 4-6 horas, lo que obliga a administrarlo 3-4 veces al día.1

Las dihidropiridinas poseen vidas medias muy variables. Durante administración repetida por vía oral, la biodisponibilidad y vida media talvez incremente a causa de la saturación del metabolismo hepático.2

Las nuevas dihidropiridinas de segunda generación (isradipino, felodipino, amlodipino, nisoldipino y nitrendipino) muestran mejor perfil farmacocinética. El amlodipino se absorbe lentamente por vía oral, alcanzando picos plasmáticos a las 6-12 hrs. Su semiviva es de 35-48 hrs.1
El verapamilo por vía oral se absorbe casi por completo, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, con lo que su biodisponibilidad es del 10-20%. Su metabolito activo, el norverapamilo, se forma en el hígado con rapidez, y al igual que el verapamilo, se elimina por el riñón en el 75%. La semivida del verapamilo es de 3-7 horas, pero aumenta significativamente durante su administración crónica. Su amplia variabilidad farmacocinética obliga a un ajuste de dosis de manera individualizada en cada paciente hipertenso.
Existen formas galenitas de liberación lenta que permiten administrar 240360 mg una sola vez al día.
El diltiazem se absorbe por vía oral en más del 90%, pero su primer paso hepático reduce la biodisponibilidad al 45%. La acción hipotensora comienza a los 15-30 min y alcanza su acmé a las 12 horas. Su semivida de eliminación es de 4-7 horas, debiendo ser administrado cada 6-8 horas para tener un efecto hipotensor estable. Se excreta por riñón en una proporción sustancialmente mas baja que el nifedipino y verapamilo (35%); el resto se elimina por vía digestiva.1

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos mas frecuentes causados por los bloqueadores de los canales ce Ca2+, en particular las dihidropiridinas se deben a vasodilatación excesiva. Estos efectos se expresan como desvanecimiento, hipotension, cefalalgia, rubor, disestesia digital y nausea.2

El nifedipino de liberación rápida produce efectos típicos de una vasodilatación pronunciada en el 10% de los pacientes (cefalea, rubor facial, mareos o edema periférico)1

Tambien es posible que halla estreñimiento, edema periférico, tos, sibilancias y edema pulmonar. La nimodipina produce calambres musculares cuando se proporciona a las dosis grandes que se requieren para obtener un efecto beneficioso en sujetos con hemorragia subaracnoidea.2

Al inhibir el esfínter esofágico, los antagonistas del calcio, sin distinción de clase, pueden ocasionar reflujo gastroesofágico. Por inhibir la fibra lisa intestinal (cuya motilidad esta asociada a la actividad de canales L), los antagonistas del calcio producen estreñimiento, particularmente el verapamilo (30% de los pacientes tratados).
El nifedipino de liberación rápida puede ocasionar taquicardia refleja, con el consiguiente incremento del gasto cardiaco y de la demanda de oxigeno, lo que puede precipitar un cuadro de angina en pacientes con riesgo coronario. El verapamilo y el diltiazem pueden producir bradicardia (acción directa sobre el nodo sinusal); su asociación con ß- bloqueantes puede provocar hasta un paro del nodo sinusal.1

Incidencia de los efetos adversos mas destacados de algunos antagonistas del calcio
Enrojecimiento facial cefaleas taquiardia Malestar y mareos estreñimiento Edema maleolar Provocación de angina
Nifedipino (lib. Rapida) 6-25 7-34 Bajo-25 3-12 0 1-8 Bajo-14
Nifedipino
(lib. Lenta) 0 16ª 0 4 3 10-30 0
Verapamilo 6-7 6 0 7 34 6 0
Diltiazem 0-3 4-9 0 6-7 4 6-10 0
Amlodipino 2 <placebo 0 5 0 10 0
Felodipino (lib. Lenta) 4-8 11-19b 1-2 6 0 14-36 0
a 10% con placebo b 12% con placebo

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

El verapamilo incrementa el 35-70% los niveles de digoxina; en consecuencia, la dosis del digitalico debe reducirse al 50% en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal que toman verapamilo.
El verapamilo reduce el efecto de primer paso hepático de propranolol y metoprolol, y compite con ellos por su unión a proteínas plasmáticas.
El nifedipino incrementa los niveles circulantes de quinidina y fenitoína, y el verapamilo los d teofilina y carbamazepina.
El verapamilo y diltiazem potencian el efecto inotropico negativo de ß-bloqueantes, disopiramida y quinidina, así como la depresión de la conducción AV producida por ß-bloqueantes y digitalices. La asociación de ß-bloqueantes cardiodepresores con antagonistas del calcio no es aconsejable porque se incrementa el riesgo de disminución de la contractilidad miocárdica, de bradicardia, de bloqueos AV, de hipotensión, de disnea y de insuficiencia cardiaca.1

APLICACIONES TERAPEUTICAS

Tomando como base su acción hipotensora la dosificación se deba ajustar a la respuesta de cada paciente.
Nifedipino de liberación retardada: 20 mg cada 8 horas; en formula OROS, 60 mg 1 vez al día.
El amlodipino, nisoldipino y el nitrendipino se administran para la hipertensión leve moderada en monoterapia inicial a la dosis de 2,5-5 mg una vez al día (eficacia del 56%) 5-10 mg/día incrementan su eficacia al 73%.
El felodipino y el isradipino se administran a la dosis de 2,5-5 mg 2 veces al día. El verapamilo de liberación rápida se administra a la dosis de 80-120 mg 3 veces al día; la formula galenita de liberaron retardada se emplea a la dosis de 240-360 mg 1 vez al día.
Los antagonistas del calcio se utilizan para:
a) angina de pecho: causa vasodilatación coronaria y prevención de la vasoconstricción coronaria secundaria al ejercicio y a la reducción de la poscarga por disminución de la presión arterial. En el caso del verapamilo y el diltiazem se produce un enlentecimiento de la frecuencia sinusal, una disminución de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio y un efecto inotropico negativo, con la consiguiente disminución de la demanda miocárdica de oxigeno.
b) Hipertensión arterial: disminuyen la presión arterial cuando se administra el tratamiento oral a alargo plazo ya las dosis recomendadas.
c) Otras enfermedades vasculares: la acción vasodilatadora resulta útil para prevenir el espasmo en ciertas vasculopatías periféricas y en el espasmo reflejo tras hemorragia subaracnoidea. La hiporeactividad vascular que producen es también utilizable en el tratamiento de las migrañas, con carácter preventivo.
d) Arritmias cardiacas: los efectos antiarritmicos de verapamilo y diltiazem en la taquicardia supraventricular se explican por la inhibición del nodo AV. El nifedipino y las otras dihidropiridinas no son eficaces.
e) Protección renal: en neuropatías, insuficiencia renal secundaria al uso de radiocontrastes, ciclosporina y aminoglucosidos, así como en la de trasplante renal.
f) Otras indicaciones: bloquean los canales de tipo L y la entrada de calcio en el músculo liso de otros órganos. se puede utilizar en acalasia y espasmos esofágicos que cursan con dolor retroesternal; en la incontinencia urinaria y enuresis nocturna; en la vejiga irritable y adenoma de próstata, que cursan con hiperreactividas del detrusor. También pueden ser útiles para prevenir el parto prematuro o tratar la dismenorrea.1

CANALES DE CALCIO DE TIPO NO L

Los canales de calcio que expresan diversas células excitables son de varios subtipos siendo los L la diana de los antagonistas del calcio clínicamente útiles analizados anteriormente.
Los canales N, P y Q controlan la entrada de Ca2+ en diversas neuronas centrales y periféricas, modulando entre otras funciones, la liberación de diversos neurotransmisores excitadores e inhibidores. Si estas moléculas son capaces de limitar o favorecer la liberación de uno u otro neurotransmisor en determinadas áreas cerebrales o de la medula espinal, podrían mejorar una determinada función o ejercer un efecto neuroprotector. Algunas de las enfermedades diana de estos fármacos potenciales serian el ictus, la enfermedad de parkinson, Alzheimer, epilepsias, demencias, depresión o ansiedad y dolor crónico.1
BIBLIOGRAFIA

1.- Jesús Flores, farmacología humana. Masson 4ª edición. México; 2004 p.665-673.

2.- Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica. Mc. Graw Hill 9ª edición. México; 1996 p. 821-828

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