Etapas de la conducion.

La sucesión de fenómenos que participan en la neurotransmisión es importante en farmacología. El término conducción es el impulso a lo largo de un axón o fibra muscular y la transmisión es el paso de un impulso a través de una unión sináptica o neuroefectora.

Conducción axoniana. Los conocimientos de conducción axoniana se basan en los trabajos de Hodgkin y Huxley (1952). La neurona posee un potencial de membrana en reposo que es 70 mV más negativo en el interior con respecto al exterior, mediante el intercambio de iones (bomba de Na+ y K+) se produce la despolarización de la membrana, que si llega a ser el impulso lo bastante grande y llega al umbral se genera el potencial de acción de manera unidireccional a lo largo del axón y si la neurona es mielínica el potencial de acción se produce de manera saltatoria por los nódulos de Ranvier.

Transmisión por las uniones. La llegada del potencial de acción a las terminales axonianas inicia una serie de sucesos que desencadenan la transmisión de un impulso excitador o inhibidor a través de las uniones sinápticas o neuroefectoras.

a) Almacenamiento y descarga del transmisor. Los neurotransmisores no peptídicos (de molécula pequeña) se almacenan en vesículas ligeras, contiguas a la terminal sináptica, en cambio los neurotransmisores peptídicos (o péptidos precursores) se encuentran almacenados en vesículas pesadas densas que se encuentran a lo largo del axón desde su síntesis en el cuerpo celular neuronal. Una vez que se da la despolarización las vesículas sufren una descarga eléctrica y esperan a que entre Ca++ a la célula para que se fusionen las vesículas con la terminal sináptica, induzcan la exocitosis y liberen el neurotransmisor junto con enzimas y proteínas.

b) Combinación del transmisor con los receptores posinápticos y producción del potencial posináptico. El neurotransmisor sale de la neurona presináptica hacia la hendidura o surco sináptico, donde llega a receptores en la membrana neuronal posináptica y da como resultado incremento de la permeabilidad iónica o de la conductancia de la membrana. Puede ocurrir:

1.- Incremento de permeabilidad a cationes, se despolariza la membrana, es decir hay un potencial posináptico excitador.
2.- Incremento de permeabilidad a aniones, origina hiperpolarización y hay un potencial posináptico inhibidor.
3.- Incremento de permeabilidad a K, sale K de la neurona posináptica, hay hiperpolarización y estabilización del potencial de membrana.

c) Inicio de la actividad posináptica. Si un potencial posináptico excitador excede de cierto valor umbral se produce un potencial de acción propagado en una neurona posináptica o un potencial de acción muscular en el músculo estriado o cardíaco. En el músculo liso, donde son mínimos los impulsos propagados el potencial posináptico excitador puede causar la despolarización e incrementar el tono muscular y en las células glandulares comienza la secreción. EL potencial posináptico inhibidor, que se encuentra en las neuronas y en el músculo liso, pero no en el músculo estriado, tiende a oponerse a los potenciales excitadores iniciados por otros orígenes neuronales en el mismo momento y mismo sitio.

d) Destrucción o disipación del transmisor. Existen medios eficaces de deshacerse de los neurotransmisores una vez realizadas su acción. En las uniones colinérgicas se dispone de grandes concentraciones de AChE que hidrolizan a la acetilcolina y pueda eliminarse por difusión. En cuanto a la transmisión adrenérgica no existen enzimas que degraden a la noradrenalina pero una vez expulsadas, regresan a la membrana por difusión simple. En cuanto a los aminoácidos transmisores regresan por transporte activo y los transmisores peptídicos se hidrolizan por acción de enzimas peptidasas y se disipan por difusión.

e) Funciones no electrógenas. La liberación sostenida de neurotransmiso-res en cantidades no suficientes para desencadenar una reacción posináptica tiene importancia en el control transináptico de la acción del neurotransmisor. La actividad y el recambio de la actividad de enzimas que participan en la síntesis e inactivación de los neurotransmisores se encuentran bajo el control de acciones tróficas de los neurotransmisores.

1.2. TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

Dos enzimas; acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE) participan en la síntesis y degradación de la acetilcolina respectivamente.

Acetilcolintransferasa. Enzima que se encarga de formar acetilcolina mediante la acetilación de la colina con la acetilcoenzima A.
La acetil-CoA se deriva del piruvato mediante la vía del piruvato deshidrogenasa o mediante una tioacetocinasa que une al acetato con ATP formando acetilAMP, la transacetilación y formación de acetil-CoA ocurre en presencia de CoA.
Esta enzima se sintetiza en el pericarion y se transporta a lo largo del axón hasta la terminal, aquí se encuentran las vesículas que contienen acetilcolina (colina que fue introducida por transporte activo a la neurona) esperando a que se libere el neurotransmisor. El vesamicol inhibe este sistema de transporte (vesículas) y únicamente en la neurona presináptica.

Acetilcolinesterasa. Con el fin de que la acetilcolina no tenga reacciones adversas en el organismo, la enzima AChE constituye un medio para retirar el éster de la ACh, esto debe hacerse con una velocidad de relámpago, menos de 1 milisegundo. La AChE se encuentra en el pericarion, axon y hendidura sináptica donde hidroliza a la ACh, existe otra enzima llamada Butirilcolinesterasa (BChE) que se encuentra en el hígado, plasma y pequeñas concentraciones en sistema nervioso y tiene la misma acción que la enzima AChE.

En las placas motoras terminales del músculo estriado la AChE se localiza en la superficie y en los repliegues de la membrana posináptica, están dispuestos en esta forma para la rápida desintegración y no se produzca en exceso el potencial de placa terminal.

1.2.1 Almacenamiento y descarga de acetilcolina. El almacenamiento y descarga de ACh se han investigado con mayor amplitud a nivel de las placas motoras donde se dice que la neostigmina favorece el potencial de placa terminal al inhibir o actuar como anti-AChE, pero también esta la contraparte la tubocurare actúa como antagonista en los receptores nicotínicos. Cuando llega un potencial de placa terminal se descargan 100 vesículas con ACh y se produce una despolarización con lo que entra Ca++ y se liberan las moléculas de acetilcolina, que por cada vesícula hay en promedio 1000 y 50 000 moléculas de ACh.

1.3. TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

1.3.1 Síntesis de catecolaminas
La adrenalina, la noradrenalina y la dopamina son tres sustancias naturales que componen el conjunto de las catecolaminas, poseen un grupo aromático 3,4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena lateral etilamino. La vía clásica de la síntesis de catecolaminas requiere la actividad de cuatro enzimas: la tirosina-hidroxilasa (TH), que cataliza el primer paso al convertir la tirosina en dihidroxifenilalanina (L-dopa); la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD), que cataliza la conversión de la L-dopa en dopamina; la dopamina-b-hidroxilasa (DBH), que convierte la dopamina en noradrenalina, y la fenil-etanolamina-N-metiltransferasa (FNMT), que cataliza la conversión de la noradrenalina en adrenalina.

Pero estas cuatro enzimas no siempre se expresan juntas en todas las células. Las que lo hacen producirán adrenalina (células cromafines de la médula suprarrenal y algunas neuronas del tronco cerebral); otras carecen de FNMT y producen noradrenalina (algunas células cromafines de la médula suprarrenal, neuronas ganglionares que originan la vía simpática posganglionar y numerosos grupos neuronales del SNC), y otras carecen de DBH y FNMT, produciendo dopamina (grupos neuronales del SNC y algunas células periféricas).

El primer paso de síntesis consiste en la hidroxilación del anillo fenólico del aminoácido tirosina por mediación de la TH. La tirosina puede ser sintetizada a partir de otro aminoácido, la fenilalanina, o bien provenir de la dieta y penetrar en la neurona por transporte activo. La TH es específica de las células catecolaminérgicas y se encuentra en la fracción libre del citoplasma, no en gránulos ni en vesículas; requiere O2 molecular, Fe 2+ y el cofactor tetrahidrobiopterina. Como tal factor limitante, puede estar sometido a diversas influencias de activación e inhibición. La enzima es activada mediante fosforilación, que puede ser provocada por las proteíncinasas A y C, y por otra proteíncinasa dependiente de Ca 2+ -calmodulina. La estimulación de los
nervios adrenérgicos y de la médula suprarrenal activan la enzima, mientras que los productos con anillo catecol la inhiben, lo cual significa que el producto final de la síntesis —una catecolamina— se convierte en regulador de su propia síntesis.

La descarboxilación de la L-dopa por parte de la enzima LAAD y su conversión en dopamina se realiza también en el citoplasma no particulado. La enzima es poco específica y sirve también para descarboxilar la histidina en histamina y el 5-hidroxitriptófano en serotonina o 5-hidroxitriptamina; de hecho se encuentra en muchas células no catecolaminérgicas del organismo, incluidas las células del hígado, mucosa gastrointestinal y endotelio vascular. Requiere piridoxal (vitamina B6) como cofactor y posee gran actividad.

La hidroxilación de la dopamina en posición b se realiza mediante la enzima DBH, que la convierte en noradrenalina. También puede convertir otras feniletilaminas en feniletanolaminas (p. ej., la tiramina en octopamina y la a-metildopamina en a-metilnoradrenalina). La enzima es una proteína que contiene Cu 2+ y se encuentra ligada a la membrana de las vesículas o gránulos de las varicosidades y terminaciones de los nervios adrenérgicos. Por ello, la síntesis final de noradrenalina requiere que la dopamina sea captada por los gránulos. La reacción requiere O2 molecular y ácido ascórbico. Los agentes quelantes del cobre pueden bloquear su actividad.

Finalmente, algunas células poseen la enzima FNMT, que convierte la noradrenalina en adrenalina mediante la adición de un grupo metilo, requiriendo como donante de grupos metilo a la S-adenosilmetionina. La enzima se encuentra en la fracción soluble del citoplasma, por lo que la noradrenalina debe salir de los gránulos para ser metilada, entrando la adrenalina de nuevo en los gránulos para su almacenamiento.

La actividad de las cuatro enzimas está sometida a influencias reguladoras, algunas de las cuales pueden actuar de manera conjunta sobre varias de ellas, mientras que otras lo hacen sobre una sola. Ya se ha indicado que el producto final inhibe la TH por competir con el cofactor tetrahidrobiopterina. El estrés mantenido puede incrementar la concentración de TH y DBH; los glucocorticoides de la corteza suprarrenal generan la síntesis de FNMT en las células cromafines de la médula suprarrenal, favoreciendo así la síntesis de adrenalina.

1.3.2 Almacenamiento y depósito.
Las catecolaminas se almacenan en gránulos o vesículas, tanto células neuronales como células cromafines de la médula suprarrenal. En las neuronas, los gránulos se concentran en las varicosidades que existen en los axones. La membrana de estos gránulos tiene un poderoso sistema de transporte que requiere ATP y Mg 2+, mediante el cual genera un gradiente de protones hacia el interior vesicular.

Desde un punto de vista funcional puede considerarse la existencia de dos fracciones: una es fácilmente disponible, se sitúa en las proximidades de la membrana presináptica y es liberable en respuesta al impulso nervioso, mientras que la otra es más estable, permanece anclada a proteínas como la sinapsina I y se comportaría como sistema de reserva. Los incrementos de los niveles intracelulares de Ca 2+ pueden provocar fosforilación de la sinapsina I permitiendo que la fracción de reserva pase a convertirse en fracción susceptible de liberación.

1.3.3 Liberación de catecolaminas
Se ha estudiado principalmente en las células cromafines y en terminaciones de nervios simpáticos. El estímulo nervioso provoca la liberación de acetilcolina en la terminación preganglionar y la activación de receptores colinérgicos nicotínicos ocasiona la despolarización en la célula cromafín catecolaminérgica, la entrada de Ca 2+ y la iniciación del proceso de exocitosis de los gránulos, los cuales descargan la amina junto con el cotransmisor (si lo hay), DBH, ATP y cromogranina. El Ca 2+ aparece como el elemento acoplador entre el estímulo y la exocitosis.

El proceso de liberación en la terminación simpática está sometido a múltiples influencias reguladoras, de carácter facilitador e inhibidor. El principal elemento regulador es la misma noradrenalina liberada que actúa sobre autorreceptores situados en la membrana presináptica, del subtipo a2 -adrenoceptor, y como consecuencia inhibe la liberación de más noradrenalina; se trataría de un mecanismo de retroalimentación de gran importancia. La liberación de dopamina también está bajo el control de autorreceptores específicos (receptores dopaminérgicos D2). Sobre la membrana presináptica influyen además otros elementos de origen humoral o nervioso, que actúan sobre sus correspondientes receptores. Son facilitadores de la liberación: la angiotensina, la acetilcolina a ciertas concentraciones, la adrenalina mediante receptores b y el ácido g-amino-butírico (GABA) mediante receptores GABAA . Son inhibidores de la liberación: la PGE2, los péptidos opioides, la acetilcolina, la dopamina, la adenosina y el GABA a través de receptores GABAB .

1.4. RECEPTORES NICOTÍNICOS

El receptor nicotínico pertenece a la familia de los canales iónicos receptor dependientes de la que también forman parte otros neurotransmisores como el GABA, la glicina o el glutamato. Son los encargados de mediar la rápida transmisión sináptica tanto en el SNC como en el periférico (del orden de 1-10 mseg).

La conjunción de estudios moleculares, electrofisiológicos y cristalográficos ha posibilitado conocer tanto la estructura primaria como la terciaria del receptor.

La activación del receptor nicotínico provoca la abertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica para cationes monovalentes y divalentes de diámetro inferior a 8 A; por esta razón, el Na + y el K + pasan con facilidad y, en menor grado, el Ca 2+ y el Mg 2+. Así se provoca el potencial postsináptico excitador (EPSP). Esta respuesta es inmediata. Los receptores nicotínicos se encuentran en la membrana de la placa motriz, en la membrana de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, y en muy diversas localizaciones del SNC. Existen dos subtipos. El NM o receptor nicotínico muscular se encuentra en la plaza motriz siendo sus antagonistas más específicos la tubocurarina y la a-bungarotoxina. El subtipo NN o receptor nicotínico neuronal se encuentra en el SNC, en ganglios vegetativos y en células cromafines de la médula suprarrenal, siendo su antagonista más específico el trimetafán.

1.5 RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Los receptores muscarínicos son elementos esenciales de la transmisión
colinérgica: transmisión interneuronal en el SNC, ganglios vegetativos y plexos nerviosos, contracción del músculo liso, génesis y conducción de estímulos cardíacos, y secreciones exocrina y endocrina. Pertenecen a la gran familia de receptores de membrana que presentan siete dominios transmembranales, asociados a proteínas G.

Todos los subtipos de receptores muscarínicos se encuentran distribuidos en neuronas del SNC, repartidos de forma irregular, ubicados en zonas neuronales, dendritas y terminaciones axónicas tanto de neuronas colinérgicas como no colinérgicas. En las neuronas ganglionares del sistema vegetativo, incluidas las de los plexos mientéricos de la pared gástrica, se encuentran preferentemente receptores M1. En los tejidos periféricos, los receptores M2 predominan en el corazón (nodos sinoauricular y auriculoventricular, y músculo auricular) y, en mucho menor grado, en otras células musculares lisas. Los receptores M3 se encuentran principalmente en células secretoras y en células musculares lisas. Los M4 están presentes en las células endoteliales vasculares, en neuronas ganglionares, vasos deferentes y útero.

Anuncios

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s