Antiepilepticos

HERNANDEZ OROZCO ALEJANDRA
LAGUNES VEGA JORGE LUIS

I.- PRINCIPIOS FUNDAMENTALES
1.-EPILEPSIA
2.- EPILEPTOGÉNESIS
2.1Epilepsias genéticas:
2.2 Epilepsias adquiridas:
2.3 Génesis y propagación de una crisis:

3.- MECANISMOS GENERALES DE ACCION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

II. ANTIEPILEPTICOS CLASICOS
1.- CARBAMAZEPINA
1.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción:
1-2.- Caracteristicas farmacocinéticas
1.3.- Reacciones adversas:
1.4.- Aplicaciones Terapéuticas
2.- VALPROATO
2.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción.
2.2.- Caracteristicas farmacocinéticas.
2.3.- Reacciones adversas.
2.4.- Aplicaciones Terapeuticas.
3.- FENITOINA
3.1.- Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción
3.2.- Características farmacocinéticas.
3.3.- Reacciones Adversas.
3.5.- Aplicaciones terapéuticas.
Fenobarbital
Etosuximida
 Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
 Farmacocinética
 Reacciones adversa
 Interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Benzodiazepinas
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas
 Aplicaciones terapéuticas.

ANTIEPILEPTICOS NUEVOS
Fosfofenitoina
Gabapentina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas.
Lamotrigina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción.
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Levetirazetam
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Oxcarbazepina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Tiagabina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Topiramato
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

OTROS ANTIEPILEPTICOS

SELECCIÓN Y UTILIZACION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

Monoterapia o politerapia

Selección del antiepiléptico
Vía y pauta de administración
Instauración y cambio de tratamiento
Información que debe darse al paciente sobre el tratamiento
Control del tratamiento antiepiléptico
Supresión del tratamiento

I.- PRINCIPIOS FUNDAMENTALES
1.-EPILEPSIA
Es una enfermedad crónica que se caracteriza por la presencia de episodios críticos recurrentes denominadas crisis epilépticas. Estas crisis se producen por una descarga paroxística, hipersíncrona, excesiva e incontrolada de gran numero de neuronas.
Se considera que una persona padece epilepsia cuando ha presentado dos o mas crisis epilépticas separadas entre si mas de 24 horas y que tiene epilepsia activa cuando ha padecido una o mas crisis en los últimos 5 años. Las epilepsias son un conjunto de entidades nosológicas heterogéneas, secundarias en su mayor parte a causas genéticas o adquiridas.
Los sindromes epilépticos se caracterizan por un conjunto de signos y síntomas que incluyen el tipo de crisis, la localización anatomica, los factores desencadenantes, la edad de comienzo, la gravedad, la cronicidad, su carácter diurno o nocturno y algunas veces su pronóstico, pero que no tienen necesariamente una etiología común.

2.- EPILEPTOGÉNESIS
Es el proceso por el que una estructura nerviosa normal se vuelve hiperexcitable hasta el punto de producir espontáneamente crisis epilépticas, ya sea de manera genética o adquirida.
2.1Epilepsias genéticas:
Las epilepsias primarias o idiopáticas, tanto generalizadas como localizadas, parecen tener un sustrato genético monogénico o poligénico relacionado con canalopatias, es decir, con alteraciones en los canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a receptores de neurotransmisores.
2.2 Epilepsias adquiridas:
Se producen por lesiones mayores del SNC, como las lesiones prenatales graves (hemorragia periventricular, traumatismos perinatales), los traumatismos craneoencefálicos penetrantes con coma o sin él.
2.3 Génesis y propagación de una crisis:
En el inicio y propagación de una descarga paroxística intervienen:
a) La capacidad de un grupo de neuronas para general la descarga
b) La capacidad del sistema excitador glutamérgico, en especial de los receptores NMDA, para amplificar la señal, generándola y propagándola.
c) El fracaso del sistema inhibidor GABAérgico para regular la activación de los receptores NMDA, para impedir la génesis de la descarga y para controlar su propagación intracerebral.

3.- MECANISMOS GENERALES DE ACCION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

La mayoría de los antiepilépticos clásicos tienen un efecto estabilizador de la membrana, por inhibición de canales de sodio. La demostración de que un exceso glutamérgico y una deficiencia GABAérgica esta implicada en la génesis y en la propagación de la descarga sugirió la posibilidad de corregir de forma especifica la anomalía que causa la epilepsia con fármacos GABAérgicos y antiglutamérgicos.
a) Inhibición de los canales de sodio. Los fármacos como la fenitoína o la carbamazepina, que actúan por este mecanismo se fijan a la forma inactiva del canal de sodio dependiente de voltaje, lo que requiere que se active previamente el canal; cuantos mas canales se abran mayor será la posibilidad de que el antiepiléptico se fije a su lugar de acción y lo bloquee.

b) Potenciación de la inhibición GABAérgica. El GABA activa el canal de cloro del receptor dejando entrar el cloro e hiperpolarizando la membrana. Su efecto puede potenciarse aumentando la concentración de GABA o facilitando su acción sobre el receptor. Las benzodiacepinas facilitan la unión del GABA al receptor y aumentan la frecuencia con que se abre el canal de cloro, mientras que el fenobarbital actúa directamente sobre el canal de cloro prolongando el tiempo que permanece abierto.

c) Inhibicion de la excitación glutamérgica. Puede conseguirse reduciendo su liberación y antagonizando su efecto sobre receptores NMDA y no-NMDA. La liberación es reducida por antiepilépticos que inhiben los canales de sodio (fenitoina, carbamazepina), que inhiben los canales de calcio (fenobarbital), que activan receptores GABA presinapticos.

d) Inhibición de los canales de calcio. La entrada de calcio en la terminación presináptica facilita la liberación de neurotransmisores como el acido glutámico, que da lugar a la despolarización mantenida que se observa en los cambios paroxísticos de despolarización. El fenobarbital, la fenitoina, la carbamazepina y la lamotrigina bloquean la subunidad alfa1 reduciendo la liberación de neurotrasnmisores.

II. ANTIEPILEPTICOS CLASICOS

A) De primera generación: Fenobarbital, Fenitoina, Etosuximida y Primidona.
B) De segunda generación: Carbamazepina, valproato y benzodiacepinas.
C) Nuevos antiepilépticos: Fosfenitoina, Gabapentina, Levetiracetam, lamotrigina, Oxcarbazepina, Tiagabina y Topiramato.
D) Nuevos antiepilépticos de uso restringido: Felbamato y Vigabatrina
E) Otros antiepilépticos: ACTH y corticoides.

1.- CARBAMAZEPINA:
Es un iminoestilbeno relacionado químicamente con los antidepresivos triciclicos del tipo de la imipramina.

1.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción:
Es eficaz en las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales, pero no en las ausencias típicas, mioclonias ni en las convulsiones febriles. La carbamazepina inhiben la entrada de sodio bloqueando selectivamente las descargas de alta frecuencia. A dosis altas es posible que su acción presinaptica reduzca la entrada de calcio e inhiba la liberación de neurotrasnmisores.
1-2.- Caracteristicas farmacocinéticas
Su absorción oral es lenta e incompleta, especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarse el numero de tomas o utilizar preparados de liberación sostenida.
Se une en un 75% a la albúmina; su concentración cerebral es similar a la plasmática. Se metaboliza en mas de un 95%, principalmente por metabolización microsomica hepática mediante el CYP3A4.
Provoca autoinducción enzimática que reduce su semivida de eliminación de 30 horas tras una dosis a 15 horas a las 2 semanas de tratamiento.
1.3.- Reacciones adversas:
En general es bien tolerada. Al comienzo del tratamiento puede producir algunas molestias (náuseas, cefaleas, mareo, somnolencia, diplopía) que suelen desaparecer con el tiempo.
1.4.- Aplicaciones Terapéuticas
Es igual de eficaz que el fenobarbital, la fenitoina y el valproato en las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales. Tambien puede ser útil en el síndrome de Lenox-Gastaut con convulsiones tonococlónicas genralizadas. Es útil también en el tratamiento agudo de la mania.
Dosis en adulto: 200 mg/día aumentando gradualmente la dosis hasta conseguir una buena eficacia.
Dosis en niños: 50 – 100 mg/día, aumentando gradualmente hasta 20 mg/kg/día.
2.- VALPROATO
El ácido valproico o dipropilacético se halla relacionado estructuralmente con el GABA. Se utiliza habitualmente como sal sódica que es soluble en agua.
2.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción.
Se utiliza como antiepiléptico, como analgésico y como antimaníaco. Es de amplio espectro. También es eficaz en la profilaxis de las convulsiones febriles.
Este amplio espectro puede atribuirse a sus múltiples mecanismos de acción: Inhibe los canales de sodio, facilita la acción del GABA aumentado su síntesis y reduciendo su degradación (por inhibición de la ácido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa). Tambien bloquea la vía caudado-tálamo-cortical que facilita la generación de las descargas.
2.2.- Caracteristicas farmacocinéticas.
Su absorción oral es rápida y completa, en los preparados con cubierta entérica, el comienzo de la absorción se retrasa 2 horas cuando se administra en ayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con alimentos. Se une el 95% a la albúmina a concentraciones de 50 mg/L. Se elimina con rapidez (6 a 18 horas) por metabolismo por glucuronidacion y beta oxidación hepática
2.3.- Reacciones adversas.
En general es bien tolerado, al comienzo del tratamiento puede producir alteraciones gastroinstestinales (dispepsias, náuseas, vómitos, anorexia, diarrea y estreñimiento), aumento de peso, alopecia, temblor, agitación y sedación.
2.4.- Aplicaciones Terapeuticas.
Por su eficacia y amplio espectro es de elección en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas de la infancia, en el síndrome de Lennox-Gastaut y en el síndrome de West. También se puede utilizar en el tratamiento agudo de la manía.

3.- FENITOINA
Fue el primer antiepiléptico que, sin tener efectos sedantes, poseía una intensa acción frente a las convulsiones inducidas por electroshock máximo, que se acompañó de un intenso efecto frente a convulsiones tonicoclónicas generalizadas y crisis parciales.
3.1.- Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción
Su espectro es parecido al de la carbamazepina y mas limitado que el del valproato: es eficaz en las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales.
Inhibe los canales de sodio, bloqueando selectivamente las descargas de alta frecuencia. Además regula la actividad de la ATPasa Na-K y tiende a restablecer el desequilibrio iónico inducido por un exceso de despolarización. A concentraciones altas inhibe la entrada de calcio durante la fase de despolarización.
3.2.- Características farmacocinéticas.
Su absorción oral es completa pero lenta. Los alimentos aumentan su absorción, mientras que la nutrición enteral puede disminuirla. Se une en un 90% a la albúmina. Se elimina casi totalmente por hidroxilacion en el microsoma hepático a través del CYP2C9. La hemodiálisis no aumenta su eliminación.
3.3.- Reacciones Adversas.
Las reacciones dependientes de la dosis suelen observarse con niveles por encima de 20 mg/L y son, de menor a mayor intensidad: nistagmos sin diplopía, ataxia, visión borrosa, náuseas, vómitos, somnolencia, alteraciones mentales, imposibilidad de de ambulación, encefalopatía con alteraciones cerebelosas.
3.5.- Aplicaciones terapéuticas.
Sigue utilizándose ampliamente en el tratamiento de adultos con epilepsias parciales, pero esta siendo sustituida como primera opción de tratamiento por la carbamazepina y por el valproato.

Fenobarbital

 Acciones farmacológicas y mecanismo de acción

Barbitúrico de acción prolongada, tienen actividad sedante, hipnótica, anestésica, y antiepiléptica, esta ultima se acompaña de un grado de sedación o sueño tolerable.
A concentraciones terapéuticas facilita la acción del GABA; a concentraciones mas altas inhibe el canal de sodio y la propagación de descargas paroxísticas, e inhibe también los canales de calcio L y N a nivel presináptico reduciendo la liberación de neurotransmisores tanto excitadores como inhibidores. Además deprime la actividad de algunos focos epilépticos, lo que indica que actúa sobre neuronas normalmente activas. Es poco selectivo por lo que interfiere con actividades cognitivas.
Es frecuente que se desarrolle tolerancia a su acción sedante, y que aparezca síndrome de abstinencia cuando se deprime la medicación, lo que puede provocar la reaparición de crisis.
 Farmacocinética

Su absorción por VO es buena, de forma IV se utiliza como tratamiento en convulsiones neonatales. Se une en 50% a la albúmina del plasma, por lo que sus concentraciones en los líquidos son del 40% – 50% de las concentraciones sericas. Su vida media es de 50 a 170 horas. Se elimina por oxidación microsomita hepática (30%) y en parte por la orina en forma inalterada (30% – 70%).
 Reacciones adversas

Cuando se instaura el tratamiento bruscamente produce somnolencia. A dosis alta afecta al SNC produciendo torpeza, sedacion, somnolencia e incapacidad para concentrarse; también puede producir hiperexitabilidad y depresión; a dosis muy altas puede producir sedacion intensa y ataxia. Crónicamente se tolera pero tiene efectos secundarios como alteraciones cognitivas; en el niño puede producir excitación y en el anciano confusión.
Otras reacciones adversas son hipocalcemia, depleción del acido fólico, trastornos del tejido conjuntivo, hombro doloroso y contractura de Dupuytren; ocasionalmente produce exantemas, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens – Jonson y síndrome de Lyell; raramente aparece hepatitis y anemia aplasica.
La intoxicación por fenobarbital puede producir sedacion, estupor, coma y muerte por parada cardiorrespiratoria.

 Interacciones

El fenobarbital induce el CYP2C y el CYP3A, la glucoronidacion y la epoxido hidroxilacion, reduciendo los niveles de carbamazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina, topiramato, anticonceptivos orales, ciclosporina, corticoides y anticoagulantes orales: a su vez la fenitoina , el valproato y el felbamato aumenta los niveles de fenobarbital. Por le contrario el acido fólico reduce los niveles de fenobarbital.

 Aplicaciones terapéuticas

El fenobarbital es eficaz en las convulsiones tónicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales, en la prevención de las convulsiones febriles y en algunos casos de mioclonias, en la epilepsia alcohólica y en el estado de mal epiléptico resistentes a otros tratamientos.
En adultos comenzar el tratamiento con 50 mg/día hasta llegar a 100 – 200 mg/día en una o dos tomas al día; en niños la dosis puede ser de 5 a 7 mg/kg en una o dos tomas al día. El intervalo optimo de niveles sericos es de 15 a 30 mg/l. en el tratamiento del estado de mal convulsivo resistentes a otros tratamientos se administra una dosis inicial de 15 a 20 mg/kg por vía IV o bien por VO repartida en tres o cuatro tomas, cada 2 a 8 horas.
Ocasionalmente el fenobarbital se utiliza para inducir la glucuronil transferasa en caso de hiperbilirrubinemia en el recién nacido

 Utilización en circunstancias especiales

En el recién nacido la dosis depende de los grados de madurez y de inducción del metabolismo; en un recién nacido a termino no expuesto a fenobarbital ni primidona la dosis es de 3,5 mg/kg/día; si es prematuro o tiene oliguria la dosis es inferior a 2 mg/kg/ día, mientras que si es a termino y expuesto al fenobarbital durante el embarazo es mayor a 5 mg/kg/ día.
En el embarazo disminuyen los niveles de fenobarbital por incumplimiento y aumento de la excreción renal, por lo que puede ser necesario el aumentó de la dosis y reducirla de nuevo después del parto. La lactancia esta contraindicada si el recién nacido no ha recibido fenobarbital durante el embarazo, por el riesgo de depresión respiratoria; si a recibido fenobarbital durante el embarazo el riesgo es menor y puede mejorar el síndrome de abstinencia.
En el anciano es conveniente evitar el fenobarbital por el mayor riesgo de confusión, agitación, ideas delirantes y demencia.
Primidona

La primidona carece de un oxigeno en el C2 de su anillo, por lo que pierde su carácter barbitúrico, pero se hidroxila en el organismo pasando a fenobarbital y a feniletilmalonamida (PEMA), los cuales tiene actividad antiepiléptica propia. En la epilepsia el efecto de la primidona se debe a la suma de los tres compuestos pero principalmente al fenobarbital.
 Farmacocinética

Posee un vida media de 9 – 22 h, se elimina en parte por eliminación por oxidación microsomita hepática (50%) y en parte por la orina (50%). La semivida del PEMA es de 24 h. y la del fenobarbital de 70 a 130 h.
 Reacciones adversas

Al comienzo del tratamiento suele ser mal tolerado produciendo alteraciones gastrointestinales, vértigo y sedacion. Sus efectos secundarios crónicos son similares al del fenobarbital: produce aumento de las transaminasas, exantemas y ocasionalmente dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens – Jonson y excepcionalmente hepatitis y lupus. En una intoxicación aguda gran parte de la sintomatología se debe a la propia pirimidona, niveles de 100mg/l producen ataxia, disartria, vértigo, nauseas y estupor.

 Interacciones

Son similares a las del fenobarbital. La fenitoina y la carbamazepina provocan el paso de primidona a fenobarbital a aumentando los niveles de este ultimo.
 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza como una opción para el fenobarbital en las epilepsias generalizadas ideopaticas, con convulsiones tonicoclonicas generalizadas, en las epilepsias parciales y en la profilaxis de algunas convulsiones febriles. Puede utilizarse en el tratamiento del temblor esencial.
Su supresión se debe hacer en forma lenta por la probabilidad del síndrome de abstinencia.
Etosuximida
 Acciones farmacológicas y mecanismo de acción

Es eficaz en las ausencias típicas y algunas mioclonias, su eficacia en ausencias atípicas es mucho menor. El efecto antiausencias podría deberse a que inhibe la corriente T de calcio en las neuronas talamicas y bloque el circuito caudado-tálamo-cortical que facilita la generalización de las crisis de baja frecuencia, pero no las de frecuencia alta, lo que explica su reducido espectro terapéutico.
 Farmacocinética

Su absorción es oral, no se una a proteínas y su concentración en líquidos y tejidos es igual ala del plasma, su vida media es de 60 h. Se elimina principalmente por metabolismo hepático (80%).
 Reacciones adversa

Al comienzo del tratamiento se presentan alteraciones digestivas y somnolencia; también se ha descrito eritema, lupus y ocasionalmente depresión de la medula ósea. En caso de intoxicación se observa somnolencia, estupor, incoordinación, confusión y cefaleas.
 Interacciones

Su nivel sérico puede ser reducido por la carbamazepina, la fenitoina y el fenobarbital, por el contrario el valproato lo aumenta.
 Aplicaciones terapéuticas

Eficaz en el tratamiento de la epilepsia generalizada idiopatica con ausencia, pero puede desencadenar convulsiones tonicoclonicas generalizadas en algunos pacientes. Se utiliza asociado al valproato en pacientes con ausencias típicas resistentes, con síndrome de Lennox-Gastaut y síndrome de Landau- kleffne
Benzodiazepinas

Son varias las benzodiazepinas que se utilizan como anticonvulsivos y antiepilépticos. En el estado del mal epiléptico los más utilizados son el diazepam y el lorazepam. Como antiepilépticos de uso crónico los más utilizados son el clonazepam y el clobazam.

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Eficaz en las convulsiones tonicoclonicas generalizadas y en las crisis parciales, y también en las ausencias miclonicas, pero su eficacia a largo plazo es limitada por el desarrollo de tolerancia.
Facilita la acción GABA enérgica fijándose al lugar benzodiazepinico del receptor GABAA y aumentando la afinidad de este receptor por el GABA; a altas concentraciones inhibe los canales de sodio, reduciendo las descargas de alta frecuencia; a dosis altas inhibe los canales L y N de calcio reduciendo la liberación de neurotransmisores.
 Características farmacocinéticas

El diazepam se administra por VI, con una acción rápida pero breve, desaparece por fenómeno de redistribución, para conseguir un efecto mas prolongado debe administrarse dosis múltiples o utilizar una infusión continua. Se metaboliza a nordiazepam cuyos efectos son similares a los del diazepam. Puede administrarse por vía rectal en la prevención de convulsiones febriles y en el tratamiento de crisis convulsivas. El lorazepam tiene un volumen de distribución menor y una acción mas prolongada.
El clobazam se metaboliza a desmetilclobazam que es activo y alcanza concentraciones mayores al clobazam. Su semivida de eliminación es de 10-30 h. el clobazepam se metaboliza a metilclonazepam que es inactivo su vida media de eliminación es de 20-40 h.
 Reacciones adversas

Los efectos secundarios mas frecuentes son somnolencia, letárgica y cansancio; también pueden observarse incoordinación muscular, hipotonía, ataxia y disartria y, en niños alteraciones cognitivas hipersalivación y broncorrea; a dosis altas pueden provocar mioclonias.
 Aplicaciones terapéuticas.

La principal indicación es en el tratamiento agudo de un estado de mal epiléptico, crisis prolongadas, epilepsia alcohólica, convulsiones neonatales y prevención de las convulsiones febriles.

ANTIEPILEPTICOS NUEVOS
Fosfofenitoina

Es profarmaco de la fenitoina, posee una semivida de 33 minutos. Su espectro mecanismo de acción, características farmacocinéticas, toxicidad e interacciones corresponden a las de la fenitoina. Su principal utilidad es sustituir a la fenitoina intravenosa en el tratamiento del estado de mal epiléptico.

Gabapentina

Aminoácido estructural parecido al GABA, atraviesa la BHE, pero no tiene un claro efecto GABA enérgico.
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Su espectro es reducido a crisis parciales sin o con generalización secundaria. Inhibe los canales de sodio, aumenta la liberación de GABA y reduce la de glutámico, pero no esta claro el papel epiléptico de estos mecanismos. Además aumenta el tono setoninergico lo que colabora con sus efectos psicotrópicos y analgésicos.
 Características farmacocinéticas

Su absorción es oral, biodisponibilidad es de 60%; utiliza el sistema de transporte de los L-aminoácidos. Los antiácidos reducen en el 25% su fracción de absorción. Pasa con rapidez al SNC por el sistema de transporte de los L-aminoácidos, lo que puede provocar deficiencia de leucina, isoleukina y valina reduciendo la síntesis de ac. Glutámico. No se une a proteínas, se elimina por la orina sin metabolizar. Su vida media es de 5-7 horas.
 Reacciones adversas e interacciones

Bien tolerada, puede producir vértigo, fatiga y somnolencia. Otros efectos que dependen de la dosis afectan al SNC (ataxia, nistagmo, cefalea, temblor y diplopía) y al aparato gastrointestinal (nauseas, vomito y dispepsias); en algunos pacientes se observa irritabilidad y aumento de peso.
No influye sobre el metabolismo de otros fármacos, ni su eliminación resulta influida por otros fármacos.

 Aplicaciones terapéuticas.

Usado en epilepsia parcial, para el tratamiento del dolor neuropatico y puede ser útil en el tratamiento de temblor, la enfermedad maniaca y alteración afectiva bipolar.
Lamotrigina

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción.

Es una feniltriazina derivada de los antimetabolitos del acido fólico. Tiene un espectro clínico amplio ya que es eficaz en las crisis tonicoclonicas generalizadas, crisis parciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonicas y crisis atonicas. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de los canales N de calcio presinaptico reduciendo la liberación de ac. Glutámico, inhibe la liberación de ON y la recaptacion de serotonina.

 Características farmacocinéticas

Se absorbe por VO, se une a proteínas en un 55%, se elimina por glucuronidacion hepática (65%). Su semivida es de 24 h, pero disminuye a 15 h si hay inductores de fenitoina y aumenta a 60 h si ha y inhibidores como el valproato.

 Reacciones adversas e interacciones

Puede producir ataxia, diplopía, vértigo y nauseas. Otros efectos que dependen de la dosis afectan en el SNC son somnolencia, visión borrosa, nistagmo, temblor, apatía y alteraciones del sueño y al sistema gastrointestinal anorexia, dolor abdominal nauseas y vomito.
No influye en el metabolismo de otros fármacos, pero sus niveles sericos son reducidos por fenitoina, carbamazepina, fenobarbital y primidona, y son aumentados por el valproato.

 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza en el tratamiento de las epilepsias, en el síndrome de Lennox-Gastaut y de las epilepsias generalizadas ideopaticas. No se administra a niños menores de 2 años.
Levetirazetam

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Es un etil análogo del piracetam, es eficaz en la epilepsia parcial y en las epilepsias mioclonicas. Su mecanismo de acción no es conocido pero tiene cierta acción facilitadora GABA enérgica, inhibe la sustancia negra y los procesos dependientes de calcio.

 Características farmacocinéticas

Absorción oral buena, no se una a proteínas, se elimina por el riñón de forma inalterada, su vida media es de 6-8 h. no interactúa con otros fármacos.

 Reacciones adversas e interacciones

En general es bien tolerada. Sus principales efectos secundarios son somnolencia y vértigo que suelen desaparecer tras 2-4 semanas de tratamiento.

 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza como tratamiento en epilepsias parciales, epilepsias idiopaticas generalizadas, como la epilepsia mioclonica juvenil resistente a otros tratamientos y las epilepsias fotosensibles, así como en las epilepsias mioclonicas y en el síndrome de Lennox-Gastaut.

Oxcarbazepina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Cetoanalogo de la carbamazepina, puede considerarse un profarmaco ya que se metaboliza a un mono-hidroxi-derivado (hidroxicarbazepina), al cual debe su actividad. Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero se supone que inhibe los canales de sodio de forma similar a la carbamazepina y que puede activar los canales de calcio.
 Características farmacocinéticas

Su absorción oral es buena, su concentración máxima la alcanza en una hora. Su Vd es de 0.3 l/kg, se une a proteínas en un 40% , se elimina por glucuronidacion (45%) y excreción renal (45%) en forma inalterada. Su semivida es de 14-26 h.
 Reacciones adversas e interacciones

No influye en el metabolismo de otros fármacos, pero su metabolismo puede ser inducido por carbamazepina, fenitoina y fenobarbital.
Sus efectos secundarios mas frecuentes son somnolencia cefalea, diplopía, ataxia, nistagmo y efectos hiponatremicos.

 Aplicaciones terapéuticas

Podría ser buena opción a la carbamazepina en el tratamiento de las epilepsias parciales cuando se utiliza politerapia o inductores de la carbamazepina que puedan reducir su eficacia.

Tiagabina

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Su espectro terapéutico es reducido a crisis parciales sin generalización secundaria o con ella. Aumenta la concentración de GABA en la sinapsis inhibiendo de forma intensa y especifica el transportador GAT-1, con el que se recapta el BABA a la terminación sináptica.
 Características farmacocinéticas

Buena absorción oral (90%). Se elimina por metabolismo hepático (95%), presenta circulación enterohepatica. la semivida desciende de 2-3 h cuando se asocia a antiepilépticos inductores como carbamazepina, fenitoina y fenobarbital y se alarga a 12-16 h en el enfermo hepático. No influye en el metabolismo de otros fármacos. Es desplazada en su unión a proteínas por el naproxeno, los salicilatos y el valproico.
 Reacciones adversas e interacciones

Los efectos secundarios son más comunes al inicio del tratamiento. Puede producir, vértigo y temblor. Otros efectos dependientes de la dosis son astenia y nerviosismo; también se han descrito diarrea y labilidad emocional.
 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza como coadyuvante en pacientes con epilepsias parciales resistentes a otros antiepilépticos.

Topiramato

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero parece múltiple: inhibe los canales de calcio dependientes de voltaje, facilita la acción del GABA sobre el receptor GABAA y antagoniza la actividad excitadora glutaminergica sobre el receptor kainergico.
Es eficaz en las crisis tonicoclonicas generalizadas y crisis parciales, ausencias atípicas, crisis atonicas, espasmos infantiles y mioclonias.
 Características farmacocinéticas

Su absorción oral es buena, los alimentos reducen la velocidad de absorción, se una poco a proteínas, se elimina por excreción renal sin alteración (66%) y en parte por metabolismo (20%- 50%), no posee metabolitos activos. Su semivida de eliminación 20-30 h, asociada a inductores se reduce a 12-15 h, en enfermos renales se alarga a 60 h, por lo que el nivel estable pede tardar en alcanzarse de 10 a 15 días en lugar de los 4- 8 días. Se elimina más rápido en los niños por lo que requiere mayores dosis/kilo.
 Reacciones adversas e interacciones

Puede producir vértigo, fatiga, somnolencia Y alteraciones de la concentración. Otros efectos dependientes de la dosis afectan al SNC (ataxia, confusión, parestesias, nerviosismo); también se han descrito diarrea y pérdida de peso. Su acción inhibidora de la anhidrasa carbónica aumenta el riesgo de litiasis. Las alteraciones cognitivas y la litiasis son las causas mas frecuentes de la supresión topiramato.
Aumenta los niveles de fenitoina y reduce los de valproico, anticonceptivos orales y digoxina. La carbamazepina, la fenitoina y el fenobarbital reducen el topiramato.
 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza en monoterapia como coadyuvante de otros antiepilépticos en adultos y niños con epilepsias parciales, crisis tonicoclonicas generalizadas, crisis asociadas con el síndrome Lennox-Gastaut, en los espasmos del síndrome de West y en las epilepsias mioclonicas. Puede ser útil como analgésico en algunas neuropatías.
OTROS ANTIEPILEPTICOS
ACTH y corticoides

Su mecanismo de acción es desconocido, pero es eficaz para el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastut. ACTH se administra a una dosis de 150 u/m/día IM en dos tomas por una semana, la siguiente semana se administra 75 U/m/día retirándose gradualmente en otras 9 semanas. La prednisona se administra por VO a una dosis de 3mg/kg/día en cuatro tomas por dos semanas disminuyéndola en las siguientes 10 semanas.
Sus reacciones adversas mas características son el síndrome de Cushing, irritabilidad e hipertensión, también puede observarse sepsis, glucosuria, alteraciones electrolíticas e insuficiencia cardiaca.
Epilépticos de uso restringido
Vigabatrina

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Es un aminoácido sintético derivado del GABA. Actúa aumenta el GABA cerebral por inhibición irreversible y suicida de la GABA transaminasa que lo cataboliza. Es eficaz en las crisis parciales y en los espasmos infantiles.
 Características farmacocinéticas

Buena absorción oral, se elimina por vía renal (80%). Su semivida de eliminación es pequeña 5-8 h. no influye en el metabolismo de otros fármacos, ni otros fármacos influyen en su metabolismo.
 Reacciones adversas e interacciones

Los efectos dependen de la dosis, en el SNC presenta somnolencia, agitación e insomnio, astenia, ataxia, mareo y depresión; perdida de peso; las alteraciones visuales aparecen paulatinamente y pueden ser irreversibles; en los niños se presenta alteración en la conducta, agitación con insomnio y psicosis.

 Aplicaciones terapéuticas
Uso restringido para adultos con epilepsia parcial resistente y en niños para la epilepsia parcial rebelde y del síndrome de West. En el síndrome de Lennox puede mejorar o empeorar al paciente.
Felbamato

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Derivado del meprobamato. Posee un amplio espectro de eficacia en las crisis tonicoclonicas generalizadas y crisis parciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonias y crisis atonicas. Tiene múltiples mecanismos de acción, ya que inhibe los canales de sodio, antagoniza la acción del glutámico fijándose al sitio glicina del receptor NMDA y facilita la acción GABA enérgica.

 Características farmacocinéticas
Se absorbe por VO, se une a proteínas (25%); se elimina por metabolismo hepático (50%) y de forma inalterada por el riñón (50%), semivida de eliminación de 20 h, los inductores la reducen a 13 h . los niños la eliminan mas rápido por lo que necesitan dosis mayores.
 Reacciones adversas e interacciones

Las reacciones dependen de la dosis, las más comunes son diplopía, insomnio, visión borrosa, cefaleas, vértigo y ataxia, así como anorexia, nauseas y vomito. Las reacciones idiosincrásicas son anemia aplasica y hepatoxicidad.
Tiene numerosas interacciones con otros antiepilépticos aumenta las concentraciones de fenobarbital, fenitoina y valproato, reduce el nivel de carbamazepina e induce el metabolismo de anticonceptivos orales.

 Aplicaciones terapéuticas
Su uso esta restringido a coadyuvante de otros antiepilépticos en niños mayores de 4 años o adultos con síndrome Lennox-Gastaut resistente a otros antiepilépticos. No administrar en pacientes con alteraciones hematológicas o hepáticas, discrasias sanguíneas o enfermedades autoinmunes.
Otros posibles antiepilépticos

Losigamona
Posee un amplio espectro, tiene cinética lineal, se une a proteínas (50%), semivida de 4h, se elimina por metabolismo hepático. Efectos secundarios: vértigo, cansancio y alteraciones gastrointestinales. Útil en epilepsia parcial.
Pregabalina

Análogo de la gabapentina, más potente, se absorbe por VO, semividas de 6 h, se excreta por el riñón. Efectos secundarios: cefalea, vértigo y somnolencia. Útil en epilepsia parcial o con dolor neuropatico.

Remacemida

Derivado de la difeletilacetamida, considerada un profarmaco, su metabolito tiene una vida media de 12- 24 h. Mecanismo de acción desconocido. Tmax 1-2 h, Tmedia 4 h, su eliminación es por metabolismo hepático. Reacciones adversas: malestar gastrointestinal, aturdimiento y vértigo.

Retigabina

Activa canales de potasio y puede potenciar el tono GABA enérgico. Tiene cinética lineal, semivida de 9 h, se elimina por metabolismo hepático. Efectos adversos: fatiga, vértigo y dificultad de concentración.
Zonisamida

Derivado sulfonamidico. Actúa sobre convulsiones tonicoclonicas, crisis parciales ausencias mioclonias y crisis atonicas. Inhibe los canales de calcio y sodio, se absorbe bien, concentración máxima alcanzada a las 4-6 h, eliminación por metabolismo y renal, semivida de 60 h. efectos adversos: somnolencia, vértigo, ataxia alteraciones cognitivas, anorexia y nauseas.

SELECCIÓN Y UTILIZACION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

Monoterapia o politerapia
El 60 % de los pacientes responde bien al tratamiento con un solo fármaco esto dependiendo del tipo de crisis. La monoterapia reduce el riesgo de toxicidad dependiendo de la dosis e idiosincrasia, de interacciones y de incumplimiento terapéutico por lo que debe utilizarse lo más que se pueda. El 40% restante de los pacientes necesitan una politerapia ya que la monoterapia no reduce las crisis o propicia efectos inaceptables, aunque este tratamiento solo es eficaz en el 10-15% de los pacientes por lo que de ben probarse varias combinaciones.
Selección del antiepiléptico

 Eficacia. Depende del tipo de epilepsia, de crisis y la gravedad.
Por tipo de crisis hay epilépticos de amplio espectro (benzodiazepinas, felbamato, lamotrigina, topiramato y valproato), y otros de espectro mas reducido frente a crisis parciales y tonicoclonicas generalizadas (carbamazepina, fenitoina gabapentina, etc.) o frente a ausencias atípicas (etosuximida).

Por tipo de epilepsia. Las epilepsias generalizadas idiopatícas responden bien (70-90%). En las epilepsias generalizadas secundarias, la respuesta no es buena. En las epilepsias parciales idiopaticas, el pronostico es bueno se puede emplear tratamiento (opcional). En las epilepsias parciales criptogenicas y sintomáticas se suprimen el 80% con monoterapia el resto recurre a la biterapia.
En los pacientes con crisis parciales resistentes a tres antiepilépticos con monoterapia y dos asociaciones debe valorarse la cirugía.

 Tolerabilidad. Los antiepilépticos suelen ser bien tolerados , pero
las reacciones adversas pueden obligar a cambiar de antiepilépticos en el 10%-15% de los casos.

Toxicidad aguda. La mayoría de las reacciones adversas producidas por los antiepilépticos son de tipo A, dependientes de la dosis y predecibles. Esta toxicidad puede evitarse con monoterapia, a dosis baja y monitorizando los niveles séricos. Con frecuencia se debe a un uso inadecuado (comienzo brusco, dosis o por interacciones).

Toxicidad crónica. Se observa con tratamientos prolongados a dosis altas. Suele confundirse con otra patología y pasar inadvertida. Deben evitarse las alteraciones cognitivas en niños y adultos.

Reacciones adversas idiosincrásicas. Su frecuencia global es del 6%, estas son de carácter leve por lo que no se modifica el tratamiento, aunque en algunos casos se debe de suspender por la gravedad de la reacción. Las reacciones mas características son cutáneas, hematológicas y hepáticas. Suelen aparecer en los primeros 3 meses y pueden ser de origen alérgico, autoinmune o a un metabolismo anómalo que acumula metabolitos tóxicos. No guarda una clara relación con la dosis o el nivel sérico, difícil de predecir y evitar.

 Efectos teratógenos. El riesgo de malformaciones en hijos
de mujeres epilépticas es de dos a tres veces mayor que en la población general. No esta claro cuanto depende de la epilepsia o del tratamiento. Los efectos teratogenicos más característicos son el síndrome fetal por antiepilépticos y las afectaciones al tubo neural.

 Interacciones. Se deben a inducciones enzimáticos sobre el
citocromo p-450, que tienden a reducir los niveles y los efectos de otros fármacos; a inhibición enzimatica que tienden a aumentar los niveles y los efectos de otros fármacos y al desplazamiento en la unión a proteínas que produce una disociación entre el nivel sérico total y el efecto
Vía y pauta de administración

 Administración oral. La dosis diaria depende del peso, de la
edad y de la coadministración con otros antiepilépticos. La dosis definitiva se obtiene gradualmente, hay que valorar la toxicidad y los efectos terapéuticos. El número de tomas depende del mecanismo de acción, de la velocidad de eliminación, y de las reacciones adversas. La mayoría de los antiepilépticos se administran en dos tomas al día.
 Administración intravenosa. Se utiliza para administrar
benzodiazepinas, fenitoina, fenobarbital o valproato en el tratamiento agudo de una convulsión prolongada o un estado de mal epiléptico.

administración rectal e intramuscular. La vía rectal se utiliza para
administrar benzodiazepinas en las convulsiones febriles. El valproato y el fenobarbital se utiliza se administra de esta forma en caso de no poderse utilizar la VO. La vía IM puede utilizarse para administrar fenitoina, fenobarbital (neonatos menores de 6 meses) y en pacientes quirúrgicos.
Instauración y cambio de tratamiento

El tratamiento debe iniciarse a dosis bajas (de la cuarta parte a la mitad de la dosis prevista) aumentando paulatinamente de 3- 15 días, hasta controlar las crisis o llegar a la dosis prevista. El efecto terapéutico y la toxicidad deben de ser evaluados, una vez alcanzada la dosis estable, habitualmente al mes del tratamiento.
Para sustituir un médicamente por otro, debe de asociarse el primer fármaco con el segundo antiepiléptico por el que se sustituirá a dosis mas bajas, aumentando progresivamente la dosis de acuerdo a la tolerancia, y si es mas eficaz que el primero, se intentara retirar este reduciendo la dosis de forma lenta y vigilada.

Información que debe darse al paciente sobre el tratamiento

El paciente debe comprender la naturaleza de su enfermedad y el papel del tratamiento, para conseguir su colaboración y cumplimiento terapéutico. Requiere controles periódicos, y en ocasiones cambio en el tratamiento. Insistir en la toma adecuada del medicamento, evitar factores desencadenantes de las crisis y el consumo de alcohol.
Control del tratamiento antiepiléptico

 control de la eficacia y toxicidad del tratamiento farmacológico

Al principio del tratamiento los controles deben ser frecuentes. El primer control se hace al mes de alcanzar la dosis prevista, para ajustarla en caso de toxicidad o reacciones adversas; después si la evolución es buena el control se realiza cada 3-6 meses. El registro de las crisis facilita la comparación de la eficacia de los tratamientos.
Al principio del tratamiento se debe de realizar un hemograma y valorar las transaminasas hepáticas.

 monitorización de los niveles sericos

La monitorización es particularmente útil para ajustar la dosis al comienzo del tratamiento y cuando se utiliza politerapia para valorar las interacciones. Tan bien es útil cunado se sospecha de incumplimiento, cuando el tratamiento no es eficaz a pesar de utilizar dosis terapéuticas y cuando se sospecha de toxicidad. Tomar en cuenta que los niveles óptimos y terapéuticos son diferentes para cada paciente.
La toma de la muestra se realiza antes de la toma de la mañana, unas 12 h después de la toma de la noche.

Supresión del tratamiento
Algunos tipos de epilepsia tienen buen pronóstico y desaparecen espontáneamente. En otras puede intentarse suprimir el tratamiento tras 2-5 años sin crisis. En los casos en los que no se suprimen las crisis los tratamientos son vitalicios.
La decisión es individualizada, valorando riesgos de recidivas y consecuencias frente a la ventaja de sentirse curado, no depender del medicamento y reducir el riesgo de reacciones adversas, interacciones y efectos teratogenicos.
La supresión debe hacerse de forma vigilada, sobre todo en los primeros 4 meses (80% de residivas), los fármacos se eliminan de uno en uno y de forma gradual, empezando por los más tóxicos y dejando el tiempo suficiente para valorar la mínima dosis eficaz con la que debe de reanudarse el tratamiento en caso de crisis. La supresión es lenta en el caso de fenobarbital, primidona y benzodiazepinas para evitar el síndrome de abstinencia.

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