Anticuagulantes

INDICE
INTRODUCCION……………………………………………………………………………………….(3)
l. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA …………………………………………(4)
1.1 función hemostática de las plaquetas ……………………………………………………..(4)
2. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS……………………………………………………………….(5)
2.1. Eficacia general y clasificación de los antiplaquetarios ………………………………………..(6)
2.2 Ácido acetilsalicílico …………………………………………………………………………………(6)
2.3 Ticlopidina……………………………………………………………………………….……………(6)
2.3.1 Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción;………………………………..………(6)
2.3.2. Características farmacocinéticas ……………………………………………………………….(6)
2.3.3. Reacciones adversas e interacciones:……………………………………………………….. .(6)
2.3.3. Reacciones adversas e interacciones:………………………………………………………….(6)
2.3.4. Aplicaciones terapéuticas ……………………………………………………………………….(6)

3 OTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS……………………………………………………..(7)

4. SISTEMA DE COAGULACION:……………………………………………………………….……(7)
4.1 Formación de trombina y fibrina ……………………………………………………………….….(7)
4.2. Heparina……………………………………………………………………………………………..(7)

5. ANTICOAGULANTES ORALES…………………………………………………………………….(8)
5.2. .Dosificación y su control …………………………………………………………………………(8)
6. NUEVOS FARMACOS ANTITROMBOTICOS:……………………………………………………(9)

7. FARAMACOLOGIA DE LA FIBRINOLISIS………………………………………………………(11)
7.1. Vía intrínseca de activación………………………………………………………………………(11)
7.2. Vía extrínseca de la fibrinolisis…………………………………………………………………(11)
7.3. Actuación de la plasmina…………………………………………………………..……………(11)
7.4. Inhibidores endógenos de la fibrinolisis……………………………………………………….(12)
7.5. Agentes inespecíficos o fibrinolíticos……………………………………………………………(12)
7.6. Agentes inhibidores de la fibrinolisis ………………………………………………………….(12)

INTRODUCCIÓN

La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la pérdida de sangre después de la lesión de un vaso. Este proceso depende de la dinámica del flujo sanguíneo, los componentes de la pared vascular, las plaquetas y ciertas proteínas del plasma y de los tejidos. El resultado es la formación del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, constituido por una acumulación inicial de plaquetas y una malla de proteínas insoluble, la fibrina, engloba a otros elementos formes de la sangre. La formación de fibrina se debe a la trombina.

El organismo dispone de dos líneas fundamentales de defensa:
a) la inactivación o inhabilitación de la trombina.
b) el proceso de la fibrinólisis por la activación de plasmita.

Algunos cuadros patológicos: la diátesis trombótica, predomina la actividad hemostática porque:
a) hay incremento de los factores vasculares y sanguíneos que provocan la formación del trombo
b) hay deficiencia de los factores que contrarrestan la acción trombógena, o
c) hay deficiencia de la actividad trombolítica.

En la diátesis hemorrágica se encuentra deprimida la actividad coagulante porque:
a) existe un déficit de los factores vasculosanguíneos que promueven la coagulación;
b) están aumentados los factores que contrarrestan la acción trombógena, o
c) se encuentra estimulada la actividad fibrinolítica.

m. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
1.1 función hemostática de las plaquetas
Las plaquetas inician la reparación de las lesiones vasculares internas. Los procesos son:
adhesión a una superficie;
agregación entre sí;
liberación de productos en¬dógenos, y
iniciación y participación en la activación de la trombina.
La lesión de un vaso o de su superficie endotelial provoca el reclutamiento de plaquetas en la sangre circulante que forman el tapón hemostático.
La adhesión, y en contraste con la agregación, sintetizarán tromboxano Az (TXAz). . Ambos fenómenos amplificarán la activación de la plaqueta y reclu¬tarán más plaquetas, provocando de este modo el crecimiento del tapón.
La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada, las plaquetas entran en contacto con glucoproteínas que se encuentran en el subendotelio. Ante la presencia de receptores de la superficie plaquetaria, se establecen puentes de fijación estos receptores pertenecen a la superfamilia infegrina
La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, y poradrenalina, 5-HT, vasopresina, angiotensina. ADP, trombina. En el proceso de activación participan procesos asociados a proteínas G de fosfoinosítidos y de las fosfolipasas A2 y C adelante). Las consecuencias son destacan la fosforilación de ciertas proteínas, la movilización del Ca2+ endógeno y la liberación de ácido araquidónico que termina convirtiéndose en TXA2.
Todo ello provoca la reorganización de proteínas citosquelético: cambios morfológicos y formación de seudópodos.
La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina forma las subunidades proteicas
Características:
es específico de plaquetas y mega tos, donde se encuentra en grandes concentraciones (unas 50, moléculas por plaqueta);
se mantiene oculto en la plaqueta intacta
sale al exterior y se expone a la acción de varios antagonistas fisiológicos.
La exposición del recepcor GP Ilb/lIIa se e en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria.
Liberación, la plaqueta expulsa productos dos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos a favorecen el proceso de yuxtaposición y acumulación de plaquetas.
2. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
2.1. Eficacia general y clasificación de los antiplaquetarios
Cuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de ma¬nera inapropiada e incontrolada, surge el trombo, cuya composición y características varían según la naturaleza del vaso y el flujo de sangre. En la vena, los trombos se parecen mas a coágulos.
En la arteria, la iniciación del trombo se debe entre la superficie vascular elementos formes de la sangre, muy particularme plaquetas. La anormalidad de la superficie va SCl debe a erosiones de las capas endoteliales o subendoteliales. Las plaquetas hieren en estas zonas, ocupan la interfase, desencadenan los procesos de agregación y liberación y se rece la coagulación periplaquetaria con activación trombina (que, a su vez, es proagregan te) y la formación de depósitos de fibrina, constituyéndose el trombo.
En los mecanismos de la agregación plaquetaria parece posible poder interferir:
Por inhibición de la ciclooxigenasa O ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flUl feno e indobufeno.
Por inhibición de la tromboxano-sintasa. y) Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2 prost e ifetrobán.
Por mecanismos duales: ridogrel y picotan
b) Interferencia con la función del complete I1blllla:
Por inhibición de mecanismos ADP-depe tes: ticlopidina y c1opidogrel.
Antagonistas del complejo:
Anticuerpos monoclonales de naturaleza, rica: abciximab.
Péptidos naturales que impiden la fijación tenia: desintegrinas.
Péptídos sintéticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no peptídico~.
Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc:
a) Por modulación de las ciclasas: prostaciclina GI2) y derivados: iloprost.
b) Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.
2.2 Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y antiflamatorio no esteroideo e inhibe la agregación provocada ADP y colágeno Produce una inhibición irreversible de las ciclooxigenasas (COX).La inhibición TXA2 producida por una dosis llega a durar varios días parece preferible utilizar dosis pequeñas, entre 50 y 300 mg/día. A pesar de que la semivida del AAS es corta y su 1 volumen en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora la COX-l es grande y prolongada, por lo que basta a ministrar una sola dosis al día.
2.3 Ticlopidina
Derivado tienopiridínico actúa como profármaco, y posee una actividad antiagregante de amplio espectro.
2.3.1 Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción;
La acción antiagregante máxima se aprecia a los 3-5 días de administración oral y el máximo efecto sobre el tiempo de hemorragia se alcanza a los 5-6 días. Suspendida la administración, el efecto antiplaquetario perdura 3-4 días.
2.3.2. Características farmacocinéticas
Por vía oral (> 80 % ) y la biodisponibilidad mejora al ingerirla junto con alimentos. Sufre abundante metabolismo presistémico, por N-desalquilación, oxidación y apertura del anillo tiofénico. Sólo e1 % se elimina por la orina en la forma original. Se une a las proteínas en el 95 % y la semivida de eliminación terminal es de 30-50 horas. No atraviesa la barrera hematoencefálica, pero posiblemente pase a la leche.
2.3.3. Reacciones adversas e interacciones:
Hasta e138 % son de localización gastrointestinal: náuseas, anorexia, dolor abdominal, diarrea. Reacciones dérmica en forma de urticaria, prurito o eritema, o trastornos hemorrágicos eplstaxls, equimosis menorragia. Reacciones hematológicas: neutropenia trombocitopenia, pancitopenia. En asociación con AAS o con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia. Eleva la semivida teofilina. No afecta la eficacia de bloqueantes, cos o antagonistas del calcio.
2.3.4. Aplicaciones terapéuticas
Se administra a la dosis de 250 mg.

3 OTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
El dipiridamol es un compuesto piridopirimidinico que, por su actividad vasodilatadora, inicialmente realizó como antianginoso; carece, sin embargo, di antianginosa.
Aunque puede potenciar la acción antiagramas otros productos; de ahí que su utilización clínica disminuido considerablemente. No modifica el tiempo hemorragia y prolonga el tiempo de supervive plaqueta cuando está previamente acortado.
Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapidez, por lo que es necesario administrarlo 3-4 ve Las reacciones adversas que puede producir son: cefaleas, vasodilatación, diarrea y palpitaciones. Dosis:100-200mg 3-4 veces al día.
La sulfinpirazona es un fármaco de la familia de las pirazolidin•onas que carece de acción antiinflamatoria, pero posee efectos uricosúricos y antiagregantes. Inhibe la agregación provocada por colágeno, pero no la provocada por ADP o trombina. Se absorbe bien por vía oral y se meta bol iza en el ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico, que también es antiagregante y cuya semi vida es de unas 40 horas. La dosis diaria es de 300 mg/día. Apenas modifica el tiempo de sangría. Puede producir molestias gástricas.
4. SISTEMA DE COAGULACION:
4.1 Formación de trombina y fibrina
La rotura de la continuidad de la superficie endotelial estimula, la actividad plaquetaria, las mismas plaquetas liberan factores de coagulación.
el contacto del plasma con el colágeno provoca la activación de la calicreína, el factor XII o factor Hageman, el cininógeno y el factor IX.
En la vía intrínseca, el factor IXa la inicia un segundo grupo de reacciones de activación que terminan por activar la trombina. Es preciso destacar algunos hechos:
La necesidad de la existencia de Ca2+ en varias reacciones.
b) La naturaleza de los mecanismos de activación X -+ Xa y I -+ IIa:
En la vía extrínseca, los procesos son similares. El factor VII es también vitamina K-dependiente y los fosfolípidos y proteínas concunrrentes que son de origen tisular, no plaquetario.
4.2. Heparina
Pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacáridas de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de voluminosas moléculas glucoproteicas ampliamente representadas en el tejido conjuntivo. Los principales glusaminoglucanos son la heparina, el ácido hialurónico, l condroitín-sulfato, el queratansulfato y el heparánsulato. Están formadas por unidades repetitivas de un disacárido que contiene un derivado de aminoazúcar glucosamina o galactosamina), y al menos uno de los azúcares tiene un grupo carboxilo o sulfato cargado negativamente.
Las heparinas de bajo peso molecu¬lar pueden aventajar a las estándar en algunos aspectos:
continúan inactivando el factor Xa aunque éste permanezca unido a las plaquetas y resisten la inactivación del factor 4 plaquetario liberado durante la coagulación y
al parecer causan menos complicaciones hemorrágicas, quizás a causa de una actividad menor sobre la función plaquetaria y la permeabilidad vascular. Adicionalmente, como después se estudiará, sus propiedades farmacocinéticas añaden nuevas ventajas.
4.3Dosificacion:
Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica. Utiliza la vía se a dosis de 5.000 UI cada 8 o 12 horas, según los factores de riesgo del paciente.
Para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica se recomienda la vía IV. Puede administrarse de OV intermitente cada 3 o 4 horas (1 mg/Kg. /4 h),

5. ANTICOAGULANTES ORALES
Trébol dulce, esta planta contiene dicumarol, cuya estructura presenta una clara relación con la de la vitamina K.
En la actualidad existen los siguientes grupos:
a) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumar ( acenocumarol o dicumaJona, warfarina, fenprocumón biscumacetato.
b) Derivados de indán-1,3-diona; fenindiona y dif nadiona.
5.1. Mecanismo de la acción anticoagulante:
Su mecanismo fundó mental es alterar la acción de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatI proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X
5.2. .Dosificación y su control
El acenocumarol se administra el primer día a la do¬sis de 4 mg en una sola dosis, el segundo otros 4 mg.
La warfarina se administra a la dosis ini¬cial de 6-8 mg/día en una sola dosis diaria durante varios días.
Antídoto de los anticoagulantes orales. Es la vitamin K1 por vía SC o IV. Su efecto comienza a las 3-4 hora y el tiempo de protrombina se normaliza aproximada mente a las 8 horas.

6. NUEVOS FARMACOS ANTITROMBOTICOS:
Los fármacos inhibidores del funcionalismo plaqueta rieron clásicamente denominados fármacos antiagregantes plaqueta ríos, son un grupo de compuestos cuyo objetivo es evitar la activación de las plaquetas. su acción no produce necesariamente un bloqueo de la hemostasia primaria, pero si un enlentecimiento de la respuesta de las plaquetas circulantes ante estímulos protromboticos.

Fármacos:
inhibidores de la sistensis de tromboxano A2:
-El prostanoide TXA2 es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor., Por lo consiguiente, los fármacos que inhiban su síntesis producirán un evidente efecto antiplauqetario. Esta síntesis puede ser inhibida en diversos pasos enzimáticos.

-Acido Acetilsalicílico : Este se centra en la inhibición irreversible, mediante una acetilacion de su centro activo, de la enzima COX. De esta forma se impedirá tanto la síntesis de TXA como de PGI., No obstante, se observo que la enzima plaqueta ría se inhiba en mayor medida que la vascular lo que llevo a plantearse que debía de existir una dosis que redujera suficientemente, la síntesis de TXA2 recetando al máximo el PGI: definir esta dosis constituye el denominado dilema del AAS el dilema es de tipo farmacinetico al administrar dosis altas de AAS (>300mg-DIA) en la circulación prehepatica se bloquearianla COX plaquetaria y la vascular. Al administrar dosis moderadamente bajas de AAS (<150-200mg-día) no se observaría la competición en la síntesis de PGI2, ya que en el primer paso sale suficiente AAS para impedir el bloqueo de la COX vascular del AAS, además las plaquetas no pueden sintetizar nueva enzima COX, mientras que la células endotelial es si lo hacen.
El trifusal es un derivado salicílico con un grupo trifluorometano.

CLASIFICACION DE LOS FARMACOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS:

GRUPO GENERAL: LUGAR DE ACCION: FARMACOS:
Inhibidores de la síntesis Inhibidores de la Cox AAS, trifusal
De TXA2. Inhibidores de la TXs Ditazol, camonagrel,
Inhibidores de la síntesis ¬mas Picotamida, ridogrel.
Antagonistas receptor troboxano.

Estimulantes de los Estimulantes de adenililciclasa PGE, epoprostenol,
Nucleotidos cíclicos carbaciclina, ciprosteno,
iloprost.

Estimulantes de la guanililciclasa Nitritos, nitratos,
Inhibidores de la fosfodiesterasa Dipiridamol.

Antagonistas del
receptor para ADP Ticlopidina,clopidogrel

inhibidores directos
de la trombina r-Hidrudina,desirudina,
bivalidurina, hirulog
argatroban,inogatran
efegatran,napsagatran

Antagonistas del
receptor del complejo
IIb/IIa Alta afinidad mas baja velocidad Abciximab,roxifiban
de disociacion
Alta afinidad más alta velocidad Tirofiban,sibrafiban,
de disociacion lotrafiban,integrilina
…………………………………………… agrastat,orbofiban,
eptifibatida,lamifiban.

Otros antiagregantes Hemorreologicos Pentoxifilina
Electro filos Dextranos
Antioxidantes Vitamina E
Ácidos grasos
Anestésicos Propofol.

7.FARAMACOLOGIA DE LA FIBRINOLISIS

La fibrinolisis es la destrucción de la fibrina en un coagulo sanguíneo por acción enzimático que produce la disolución de un coagulo.
En la fibrinolisis uno de sus mecanismos que la activan, es el propio factor XIIa de la coagulación, a la vez que se forma el tapón hemostático y se repara la lesión, se elimina el exceso de fibrina formada. Bioquímicamente consiste en la destrucción química de la fibrina plasmina. En condiciones normales, la plasmina no circula como tal , sino en forma del precursor inactivo plasminogeno;por ello es fundamental su activación. Esta puede producirse por dos vías, una intrínseca y otra extrínseca.

7.1. Vía intrínseca de activación.
En este caso el factor XIIa y el sistema del cininojeno plasmático estimulan la formación de calicreina, la cual a su ves estimula el paso de prourosinasa plasmática (pro-UK) a activador del plasminogeno tipo urocinasa ( t-UK-PA) el cual activa el paso del plasminogeno a plasmina.

7.2. Vía extrínseca de la fibrinolisis.
Esta vía depende del activador tisular del plasminogeno (t-PA) el cual esta presente en las células endoteliales.El t-PA es prácticamente inactivo pero si se une ala fibrina el complejo t-PA fibrina se une al plasminogeno y lo activan hacia la plasmina.

7.3. Actuacion de la plasmina.
Una ves formada la plasmina se une ala fibrina y realiza proteolosis sucesivas lo cual origina la formación de unos dimeros o productos de degradación de la fibrina totalmente inactivos que pueden cuantificarse el plasma y constituyen el índice del estado fibrinolitico de una persona. a plasmina también presenta cierta afinidad por el fibrinogeno formando asimismo unos productos de degradación del fibrinogeno que también es posible cuantificar en el laboratorio.
7.4. Inhibidores endógenos de la fibrinolisis.
El organismo dispone de una serie de mecanismos que impiden que la fibrinolisis sea limitada:inhibidores de los activadores del plasminogeno (PAI) e inhibores de la plasmina (a- antiplasmina y a-macrobulina).

7.5. Agentes inespecíficos o fibrinolíticos.
Estimulan la fibrinolisis allí donde exista plasminogeno,es decir tanto en las cercanías del trombo como la circulación sanguínea. Se incluyen en este grupo la estreptocinasa (SK) y la urocinasa (UK). La SK se une al plasminogeno circulante configurando modificaciones químicas que lo hacen más sensible Alos activadores del plasminogeno endógeno, por lo que se forma plasmina más rápidamente y en mayor cantidad.
La UK estimula la hidrólisis de plasminogeno, y lo convierte en plasmina, incluso sin participación de los activadores encógenos.

7.6. Agentes inhibidores de la fibrinolisis
Los fármacos inhibidores de la fibrinolisis o antifibrinoliticos son agentes que disminuyen el mecanismo antihemostatico por excelencia, la fibrinolisis. se diferencia dos tipos de antifibrinoliticos:
De origen natural: aprotinina
De origen cinético: acido tranexamico, acido e-aminocaproico y acido paraaminomtil-benzoico.
La aprotinina inhibe la tripsina, la plasmina y la calicreina, por lo que muestra un efecto inespecífico. Estos fármacos se administran por vía parenteral generalmente intravenosa en situaciones agudas; por vía oral en tratamientos prolongados y en instalación local en casos ginecológicos.
La principal indicación para su administración es en un exceso de fibrinolisislo cual puede ocurrir las siguientes circunstancias
1-Complicaciones obstetricias, como el desprendimiento prematuro de la placenta, como también en situaciones ginecológicas como la menorragia intensa puede administrarse uno de estos fármacos.
2. Cirugía con tendencia hemorrágica, como la urologica,l neurológica ( rotura de neurisma cerebral) o la cirugía extra corpórea.
3.Hemorragia vítrea, subaracnoidea o gastrointestinal, epistaxis recurrentes,activacion de la fibrinolisis en carcinomas endometriales u ováricos, hepatopatias graves con hemorragias por rotura de varices esofágica (debidas a hipertensión portal)
4.Sangrado de causa farmacológica, como puede ocurrir tras la administración de agentes fibrinoliticos.

BIBLIOGRAFIA

FLÓRES Jesús. Farmacología Humana. 3ª edición. Editorial Masson.

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