Agonistas y antagonistas del SN

1. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

1.1 Pilocarpina.

Son alcaloides naturales con un nitrógeno terciario.

1.1.1 Mecanismo de acción.

Es un agonista colinérgico de acción muscarinica directa. Esto quiere decir que activa directamente a los receptores muscarínicos.

1.1.2. Efectos farmacológicos.

Cardiovascular. Reducción de la frecuencia cardiaca (bradicardia), disminución de la fuerza de contracción cardiaca, vasodilatación generalizada a nivel arteriolar.

Gastrointestinal. Aumentan la actividad motora y secretora en todo el aparato, activan en mayor grado las glándulas salivales y gástricas que las pancreáticas o las del intestino.

Vías urinarias. Estimula el detrusor y relaja el trígono y el esfínter de la vejiga urinaria, favoreciendo la micción.

Sistema ocular. Contraen el músculo ciliar y el músculo liso del esfínter del iris, lo que provoca miosis. Reducen la presión del líquido en la cámara anterior del ojo.

Sistema nervioso central. Atraviesa la barrera hematoencefálica produciendo toxicidad caracterizada por temblor, espasticidad y ataxia.

Glándulas exocrinas. Estimulan la secreción de glándulas sudoríparas, salivales, digestivas y bronquiales. Produce diaforesis y notable sialorrea.

1.2. Fisostigmina.

Es un derivado carbámico. Son esteres del acido carbámico y alcoholes que poseen un nitrógeno terciario.

1.2.1. Mecanismo de acción.

Inhibición de la colinesterasa. Se fijan a la enzima en el lugar de la acetilcolina y es carbamilada lo cual ocasiona que tarde mas en regenerarse.

1.2.2. Efectos farmacológicos.

Placa motriz. Aumentan la extensión y la intensidad de las fasciculaciones, inducen la contracción directa del músculo esquelético.

Ojo. Hiperemia conjuntival, miosis y contracción del músculo ciliar. Facilita el flujo de salida del humor acuoso.

Aparato digestivo y genitourinario. Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los niveles. Facilitan las evacuaciones y la micción.
Sistema cardiovascular. Bradicardia moderada, reducción de la contractibilidad auricular, a dosis alta fuerte reducción del gasto cardiaco e hipotensión arterial.

1.3. Atropina

Es un fármaco antimuscarinico. Son alcaloides naturales, esteres del acido trópico y de una base nitrogenada terciaria, se encuentra en plantas Atropa belladonna y Datura stramorium.

1.3.1. Mecanismo de acción.

Inhiben de forma preferente y competitiva los receptores colinérgicos muscarínicos.

1.3.2. Efectos farmacológicos.

Tubo digestivo y vías urinarias. Reducen intensamente la secreción salival, provocando sequedad de boca, también inhiben la influencia neurógena vagal, inhiben en el estómago el tono y el peristaltismo retrasando su vaciamiento y en el intestino la acción no es muy importante, en las vías urinarias la acción es débil produciendo dilatación de los conductos.

Aparato cardiovascular. Aumenta la frecuencia cardiaca y se acorta el espacio PR en el electrocardiograma.

Sistema ocular. Bloquean las respuestas del esfínter del iris y del músculo ciliar del cristalino, produciendo midriasis y cicloplejía.

Glándulas. Bloquean la sudación, inhiben parcialmente l secreción lacrimal.

Aparato respiratorio. Reducen la secreción de las glándulas mucosas nasales, faringolaríngea, traquea y bronquial.

Sistema nervioso central. A dosis elevadas produce excitación central, con nerviosismo, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirio.

1.4. Metoclopramida

Son fármacos de estructura benzamídica.

1.4.1. Mecanismo de acción.

Bloqueo de los receptores 5-HT3, favorece la transmisión colinérgica en la pared gastrointestinal al facilitar la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico.

1.4.2. Efectos farmacológicos.

Aumenta el tono del esfínter esofágico inferior, así como el tono y la amplitud de las contracciones del estómago, relaja el esfínter pilórico y aumenta la peristalsis.
Antieméticos. Capacidad de evitar las nauseas y el vomito.

1.5. Cisaprida

Es una piperidinilbenzamida.

1.5.1. Mecanismo de acción.

Se comportan como agonistas totales o parciales de los receptores 5HT4, además de ejercer efectos antidopaminérgicos y anti-5HT3.

1.5.2. Efectos farmacológicos.

Acelera el vaciamiento gástrico, aumenta la presión del esfínter esofágico inferior y de la peristalsis esofágica, consigue reducir el reflujo gastroesofágico, reduce el tiempo de transito en el intestino delgado y grueso.

3 TRANSMISION ADRENÉRGICA

3.1BLOQUEADORES GANGLIONARES

El bloqueo de la transmisión ganglionar puede producirse por distintos mecanismos:
a) interferencia de la liberación de la acetilcolina.
b) interferencia de la acción postsináptica de la acetilcolina.
c) por despolarización continuada.
Todos los bloqueantes ganglionares empleados en clínica actúan por inhibición de las enzimas postsinápticas de la acetilcolina, no producen despolarización por sí mismos y bloquean la transmisión ganglionar sin estimularla inicialmente.
El primer agente químico del que se describieron acciones bloqueantes ganglionares fue el tetraetilamonio (TEA) que posee un grupo de amonio cuaternario. Posteriormente se desarrollaron compuestos de una potencia superior y de efectos más prolongados. Carecen prácticamente de acciones bloqueantes en la placa motriz y no actúan sobre los receptores muscarínicos.

3.1.1 Mecanismo de acción

Actúan preferentemente sobre el canal iónico asociado al receptor. El bloqueo del canal iónico es de tipo no competitivo y se realiza cuando dicho canal se encuentra en conformación abierta, lo que origina que este antagonismo se manifieste con mayor intensidad ante concentraciones elevadas de agonista.

3.1.2 Efectos farmacológicos

Los efectos de los bloqueantes ganglionares se deben a que bien los ganglios del SN simpático y parasimpático; los efectos más importantes aparecen en el sistema cardiovascular, disminuyen minimamente la presión arterial en individuos normotensos en decúbito. Pueden reducir de forma importante la presión arterial al pasar a la posición sentada o al ortostatismo. Otros efectos son reducción del tono de la motilidad GI, dificultades en la micción, alteraciones en la erección y eyaculación, midriasis, ciclopejía y disminución de la sudación.

3.1.3 Indicaciones terapéuticas

Los bloqueantes ganglionares fueron los primeros fármacos realmente eficaces en el tratamiento de la hipertensión arterial. Se administran por vía IV y tienen un efecto de corta duración, se ha utilizado para producir hipotensiones controladas en intervenciones quirúrgicas a fin de limitar la hemorragia, como control inicial de la presión arterial, como tratamiento de la hiperreflexia vegetativa simpática.

3.2 α METIL DOPA

Es un agente hipotensor de acción central. Su acción se debe a la estimulación central de α2 – adrenoceptores. La α metil dopa se transforma en α metildopamina y finalmente en α metilnoradrenalina, sustancia que actúa como neurotransmisor α2 agonista y determina una respuesta hipotensora por acción en el área ventrolateral rostral del bulbo.
La acción hipotensora de la α metildopa es debida a la disminución de resistencias periféricas, con poca repercusión sobre el gasto cardíaco. El efecto tiene una duración de hasta 24 hrs, tras un efecto máximo entre 4 y 8 hrs. Puede producir retención de sal y agua, por lo que es necesario asociarlas a diuréticos. Se emplea como antihipertensor de reserva para formas resistentes a otras opciones mejor toleradas.
La acción α2 adrenérgica provoca efectos centrales como sedación, somnolencia, torpeza mental y tendencia depresiva, disminución de la libido, parkinsonismo, ginicomastia y galactorrea, pueden aparecer sequedad de boca, cefaleas y mareos.

3.3 LEVODOPA

Es el aminoácido precursor inmediato de la dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica por transporte facilitado, propio de aminoácidos aromáticos.
La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellos que poseen L aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD). Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotonérgicas, en particular las terminaciones nerviosas. Fuera del SNC, existe en las células de la mucosa intestinal, del capilar cerebral y del hígado. El 95% de la levodopa administrada se convierte en dopamina fuera del SNC.
La levodopa se convierte en dopamina; ésta es liberada de acuerdo con la actividad neuronal correspondiente y activa los receptores dopaminérgicos, postsiápticos y presinápticos, que se encuentran a su alrededor.

3.4 GUANETIDINA.

Es un compuesto que inhibe la actividad simpática interfiriendo en la función simpática en las terminales noradrenérgicas posganglionares. Inicialmente interfiere en el mecanismo de la neurotransmisión por desacoplamiento entre los fenómenos de despolarización y liberación de la noradrenalina. Actúan de tal manera que desplazan el neurotransmisor de sus lugares de almacenamiento, ocupando, a modo de neurotransmisor falso, los lugares de depósito.
La guanetidina carece de acción central por que no atraviesa la barrera hematoencefálica. El propio bloqueo simpático determina el perfil de efectos adversos: hipotensión ortostática, boqueo de los reflejos presores en respuesta en cualquier tipo de agente estresor, disfunción sexual, sensación de fatiga y diarreas.
Se emplea a dosis del orden de 10 a 50 mg/día.

3.5 RESERPINA

Es un alcaloide natural extraido de la raíz de la planta Rauwolfia serpentina. Fue el primer medicamento eficaz para el tratamiento de la hipertensión y de las psicosis.
Penetra en las terminaciones adrenérgicas, tanto en el sistema nervioso periférico como en el central, y en las células cromafines. Altera la membrana de los gránulos, incapacitandolos para captar la dopamina y convertirla en noradrenalina, de este modo la células quedan deplacionadas del transmisor. La reserpina penetra también en las terminaciones dopaminérgicas y serotonérgicas deplecionando sus respectivos neurotransmisores.
Como consecuencia del déficit funcional adrenérgico, se reduce el gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica. Sin embargo, los efectos adversos derivados de sus acciones centrales representan una gran limitación: sedación, déficit de rendimiento intelectual, depresión de comienzo insidioso que puede llegar a ser grave, parkinsoniano, hipersecreción gástrica y congestión nasal.

3.6 ANFETAMINAS

Es un fenilisopropilamina que carece del grupo catecol. Sus acciones principales se manifiestan en le SNC. Actua tanto en los sistemas noradrenergicos como en los dopaminergicos, facilita la liberación de neurotransmisores e inhiben su recaptacion. Estimulan directamente los receptores noradrenergicos y dopaminergicos. En consecuencia provocan una reaccion generalizada, con sensación de euforia, insomnio, perdida del apetito etc; por su efecto periferico pueden producir vasoconstricción, con aumento de frecuencia cardiaca o sin el, y arritmias cardiacas.
Se absorbe muy bien por via gastrointestinal, no es metabolizado ni por la MAO ni por la COMT, por lo que su accion es prolongada. El 30 a 50% se elimina por la orina en forma activa.
La reacciones adversas agudas son de carácter central y periferico; muy variadas en funcion de la dosis oscilando entre reacciones simpaticas y crisis psicoticas agudas. La ingestión cronica produce farmacodependencia.

3.7TRIMETAFAN

El trimetafan es un bloqueador de receptores ganglionares nicotínicos post-sinápticos, cuyo efecto hipotensor es secundario a la inhibición del tono simpático vascular y cardíaco. En dosis elevadas puede producir bloqueo neuromuscular. Potencia el efecto hipotensor de agentes inhalatorios, inductores intravenosos y técnicas regionales. Además prolonga el efecto de los relajantes musculares depolarizantes y no depolarizantes, y la reversión con neostigmina del bloqueo neuromuscular se hace poco predecible.

4.- AGONISTAS α Y β ADRENÉRGICOS

Al fijarse y activar los α y β – adrenorreceptores, estos fármacos provocan respuestas similares a los que se consiguen por estímulación de los nervios posganglionares simpáticos o de la médula suprarrenal. Una minoría de ellos ejerce la acción adrenérgica por liberar la noradrenalina de las terminaciones simpáticas en forma activa, por lo que se denominan adrenérgicos de acción indirecta.

Muchos de los fármacos activan, en menor o mayor grado, ambos tipos de receptores; sin embargo algunos muestran una selectividad específica por los receptores α o por los β. Esta especificidad puede ser relativa y solo apreciable a dosis pequeñas, ya que a las altas aparece la contaminación propia de la activación de otros receptores.

4.1. RECEPTORES ADRENÉRGICOS: ADRENORRECPTORES

Los adrenorreceptores son glucoproteínas de membrana de 64 – 68 kD, cuyas cadenas polipeptídicas ( 402 – 525 aminoácidos ) poseen secuencias fuera de la célula, en la membrana celular y en el citoplasma.

Los receptores α se dividieron inicialmente en α1 y α2. En diversos órganos se comprobó que la adrenalina, noradrenalina y otros agonistas con acción α eran capaces de inhibir la liberación de noradrenalina provocada por estimulación de fibras noradrenérgicas. Esta acción α es presináptica. A los receptores responsables de la inhibición presináptica se los denominó α2 y a los de efecto constrictor, α1.

Los β – adrenorreceptores se dividieron inicialmente β1 y β2. Los receptores β1, que predominan en el corazón, se caracterizan por tener una afinidad alta y prácticamente idéntica por la adrenalina y la noradrenalina; en cambio, los β2, localizados en el músculo liso, tienen unas 10 – 50 veces mayor afinidad por la adrenalina que por la noradrenalina. Posteriormente se identificó un nuevo subtipo de β – adrenorreceptor (β3-adrenorreceptor) que predomina en el tejido adiposo y es unas 10 veces más sensible a la noradrenalina que a la adrenalina y presenta escasa afinidad por el propanol.

4.2 AGONISTAS α ADRENÉRGICOS

4.2.1 Adrenalina

Es un estimulante muy potente de los receptores α y β.

a) Acciones farmacológicas:
Sistema Cardiovascular: incrementa la frecuencia cardiaca sinusal, la velocidad de conducción y la fuerza de contracción; la sístole es más corta, siendo más rápidas la contracción y la relajación del miocardio. La conducción AV es más rápida. Este conjunto de efectos contribuye a incrementar el volumen minuto y la presión arterial sístolica, y simultáneamente, aumenta el consumo de O2 del miocardio. A dosis altas aumenta el automatismo en el tejido de conducción. Produce vasodilatación de las arteriolas del área muscular, de las coronarias y de otros territorios; aumenta el flujo y reduce la presión diastólica que origina taquicardia. Este efecto predomina a dosis bajas de adrenalina. A dosis altas se produce una elevación de la presión arterial, preferentemente de la diastólica.

Músculo liso: en el árbol bronquial produce una poderosa broncodilatación (acción β2). Produce vasoconstricción en la mucosa de las vías respiratorias y en la circulación pulmonar. En el útero humano grávido y a término reduce la frecuencia de contracciones (acción β2). En la vejiga urinaria relaja el detrusor (acción β) y contrae el esfínter y el trígono. En el iris contrae el músculo radial y provoca midirasis. En el tracto GI predomina la acción relajadora sobre la contractora.

Efectos metabólicos: en los hepatocitos, la activación de los β adrenoceptores con la consiguiente producción de AMPc y la activación de la PKA. Esto incrementa la glucogenólisis y el resultado de este incremento aumenta la salida de glucosa del hígado a la sangre (hiperglicemia) y un aumento del metabolismo en el músculo con producción de ácido láctico (hiperlacticemia). La activación de la PKA favorece también a la lipólisis y la producción de ácidos grasos libres.

Músculo estriado: actúa a la altura de la terminación presináptica motora y facilita la liberación de acetilcolina en la placa motriz. Actúa directamente sobre la fibra muscular acortando en el estado activo del músculo rojo y facilitando la descarga de los husos musculares. La consecuencia de estas acciones es la producción de temblor muscular.

SNC: la adrenalina no provoca efectos llamativos porque atraviesa mal la barrera hematoencefálica. Puede producir desasosiego, cefalea, aprensión y temblor.

4.2.2 Noradrenalina

a) Acciones farmacológicas: a dosis habituales carece de actividad β2, mantiene la actividad β1 cardíaca y es un potente activador α. Produce intensa vasoconstricción en la piel, mucosas y área esplácnica, y la circulación renal. Aumenta la resistencia periférica y la presión diástolica. Aumenta la frecuencia cardíaca, la contractilidad, el volumen minuto y la presión sistólica. Disminuye el flujo sanguíneo en diversos órganos por la vasoconstricción, lo que facilita el metabolismo anaerobio y la producción de metabólitos ácidos. A dosis elevadas favorece la hiperglicemia. Produce sudación por vía intradérmica. Tampoco pasa bien la barrera hematoencefálica.

b) Reacciones adversas.

La mayoría son signos de hipereactividad adrenérgica, cuya intensidad depende de la dosis y del estado previo de la función cardiovascular. Puede provocar taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde extrasístoles hasta taquicardias, e incluso fibrilación ventricular; pueden aparecer palpitaciones que provocan intenso desasosiego en el paciente. A nivel ocular, la adrenalina tópica, puede generar pigmentación corneal y trastornos de la visión tras tratamientos prolongados. Puede causar sensaciones de intraquilidad, ansiedad, tensión, miedo, céfalea, vértigo, pálidez,dificultades respiratorias y palpitaciones.

4.2.3 Dopamina

a) Acciones farmacológicas: a dosis bajas provoca vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria sin modificaciones en los lechos vasculares musculoesqueléticos. Inhibe la reabsorción de Na y aumenta la diuresis. Inhibe la liberación de noradrenalina en las terminaciones simpáticas y puede ocasionar hipotensión y bradicardia. A dosis más elevadas aumenta la contractilidad cardíaca y taquicardia. A dosis más elevadas puede provocar vasoconstricción. Su semivida es de 1 – 3 minutos debido a su rápida metabolización. A dosis bajas produce vasodilatación arterial y aumento de la velocidad de filtración glomerular, del flujo urinario y de la excreción renal de Na. A estas dosis se utiliza para provocar diuresis en pacientes con insuficiencia cardíaca y signos de congestión pulmonar y edemas que no responden a los diuréticos del asa. A dosis intermedias aumenta la contractilidad y el volumen minuto, reduce las resistencias periféricas. Estas dosis son utilizadas como tratamiento para la insuficiencia cardíaca.

b) Reacciones adversas: por vía IV provoca naúseas, vómito, cefalea y taquirritmias. Hipertensión y taquicardia ventricular, aumenta las demandas miocárdicas de O2. Esta contraindicada en pacientes con arritmias ventriculares, feocromocitoma o durante el uso de anestésicos halogenados, que incrementan sus efectos arritmogénicos.

c) Aplicaciones terapéuticas: Insuficiencia cardíaca grave asociada a congestión pulmonar e hiperfusión tisular, a cirugía cardíaca o a la que cursa con hipotensión arterial y en la que los vasodilatadores están contraindicados.

4.2.4 Dobutamina

a) Acciones farmacológicas: aumenta la contractilidad y el volumen minuto, y disminuye la presión de llenado ventricular. A dosis altas produce vasodilatación coronaria y de la musculatura esquelética. Produce vasoconstricción esplácnica y renal.

b) Reacciones adversas: son similares a las de la dopamina, aunque la incidencia de taquirritmias es menor. Aumenta la velocidad de conducción AV, debiendo a asociarse a digoxina en enfermos con insuficiencia cardíaca.

c) Aplicaciones terapéuticas: Insuficiencia cardíaca grave asociada a cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, shock cardiogénico, embolia pulmonar o cirugía cardíaca que cursa con presión de llenado elevado y reducción del volumen minuto.

4.2.5 Fenilefrina

Actúa de manera preferente sobre α1 adrenorreceptores, por lo que provoca vasoconstricción intensa, de mayor duración que la noradrenalina y aumento de la presión arterial. Provoca bradicardia refleja.

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