Antiepilepticos

HERNANDEZ OROZCO ALEJANDRA
LAGUNES VEGA JORGE LUIS

I.- PRINCIPIOS FUNDAMENTALES
1.-EPILEPSIA
2.- EPILEPTOGÉNESIS
2.1Epilepsias genéticas:
2.2 Epilepsias adquiridas:
2.3 Génesis y propagación de una crisis:

3.- MECANISMOS GENERALES DE ACCION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

II. ANTIEPILEPTICOS CLASICOS
1.- CARBAMAZEPINA
1.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción:
1-2.- Caracteristicas farmacocinéticas
1.3.- Reacciones adversas:
1.4.- Aplicaciones Terapéuticas
2.- VALPROATO
2.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción.
2.2.- Caracteristicas farmacocinéticas.
2.3.- Reacciones adversas.
2.4.- Aplicaciones Terapeuticas.
3.- FENITOINA
3.1.- Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción
3.2.- Características farmacocinéticas.
3.3.- Reacciones Adversas.
3.5.- Aplicaciones terapéuticas.
Fenobarbital
Etosuximida
 Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
 Farmacocinética
 Reacciones adversa
 Interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Benzodiazepinas
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas
 Aplicaciones terapéuticas.

ANTIEPILEPTICOS NUEVOS
Fosfofenitoina
Gabapentina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas.
Lamotrigina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción.
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Levetirazetam
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Oxcarbazepina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Tiagabina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

Topiramato
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción
 Características farmacocinéticas
 Reacciones adversas e interacciones
 Aplicaciones terapéuticas

OTROS ANTIEPILEPTICOS

SELECCIÓN Y UTILIZACION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

Monoterapia o politerapia

Selección del antiepiléptico
Vía y pauta de administración
Instauración y cambio de tratamiento
Información que debe darse al paciente sobre el tratamiento
Control del tratamiento antiepiléptico
Supresión del tratamiento

I.- PRINCIPIOS FUNDAMENTALES
1.-EPILEPSIA
Es una enfermedad crónica que se caracteriza por la presencia de episodios críticos recurrentes denominadas crisis epilépticas. Estas crisis se producen por una descarga paroxística, hipersíncrona, excesiva e incontrolada de gran numero de neuronas.
Se considera que una persona padece epilepsia cuando ha presentado dos o mas crisis epilépticas separadas entre si mas de 24 horas y que tiene epilepsia activa cuando ha padecido una o mas crisis en los últimos 5 años. Las epilepsias son un conjunto de entidades nosológicas heterogéneas, secundarias en su mayor parte a causas genéticas o adquiridas.
Los sindromes epilépticos se caracterizan por un conjunto de signos y síntomas que incluyen el tipo de crisis, la localización anatomica, los factores desencadenantes, la edad de comienzo, la gravedad, la cronicidad, su carácter diurno o nocturno y algunas veces su pronóstico, pero que no tienen necesariamente una etiología común.

2.- EPILEPTOGÉNESIS
Es el proceso por el que una estructura nerviosa normal se vuelve hiperexcitable hasta el punto de producir espontáneamente crisis epilépticas, ya sea de manera genética o adquirida.
2.1Epilepsias genéticas:
Las epilepsias primarias o idiopáticas, tanto generalizadas como localizadas, parecen tener un sustrato genético monogénico o poligénico relacionado con canalopatias, es decir, con alteraciones en los canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a receptores de neurotransmisores.
2.2 Epilepsias adquiridas:
Se producen por lesiones mayores del SNC, como las lesiones prenatales graves (hemorragia periventricular, traumatismos perinatales), los traumatismos craneoencefálicos penetrantes con coma o sin él.
2.3 Génesis y propagación de una crisis:
En el inicio y propagación de una descarga paroxística intervienen:
a) La capacidad de un grupo de neuronas para general la descarga
b) La capacidad del sistema excitador glutamérgico, en especial de los receptores NMDA, para amplificar la señal, generándola y propagándola.
c) El fracaso del sistema inhibidor GABAérgico para regular la activación de los receptores NMDA, para impedir la génesis de la descarga y para controlar su propagación intracerebral.

3.- MECANISMOS GENERALES DE ACCION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

La mayoría de los antiepilépticos clásicos tienen un efecto estabilizador de la membrana, por inhibición de canales de sodio. La demostración de que un exceso glutamérgico y una deficiencia GABAérgica esta implicada en la génesis y en la propagación de la descarga sugirió la posibilidad de corregir de forma especifica la anomalía que causa la epilepsia con fármacos GABAérgicos y antiglutamérgicos.
a) Inhibición de los canales de sodio. Los fármacos como la fenitoína o la carbamazepina, que actúan por este mecanismo se fijan a la forma inactiva del canal de sodio dependiente de voltaje, lo que requiere que se active previamente el canal; cuantos mas canales se abran mayor será la posibilidad de que el antiepiléptico se fije a su lugar de acción y lo bloquee.

b) Potenciación de la inhibición GABAérgica. El GABA activa el canal de cloro del receptor dejando entrar el cloro e hiperpolarizando la membrana. Su efecto puede potenciarse aumentando la concentración de GABA o facilitando su acción sobre el receptor. Las benzodiacepinas facilitan la unión del GABA al receptor y aumentan la frecuencia con que se abre el canal de cloro, mientras que el fenobarbital actúa directamente sobre el canal de cloro prolongando el tiempo que permanece abierto.

c) Inhibicion de la excitación glutamérgica. Puede conseguirse reduciendo su liberación y antagonizando su efecto sobre receptores NMDA y no-NMDA. La liberación es reducida por antiepilépticos que inhiben los canales de sodio (fenitoina, carbamazepina), que inhiben los canales de calcio (fenobarbital), que activan receptores GABA presinapticos.

d) Inhibición de los canales de calcio. La entrada de calcio en la terminación presináptica facilita la liberación de neurotransmisores como el acido glutámico, que da lugar a la despolarización mantenida que se observa en los cambios paroxísticos de despolarización. El fenobarbital, la fenitoina, la carbamazepina y la lamotrigina bloquean la subunidad alfa1 reduciendo la liberación de neurotrasnmisores.

II. ANTIEPILEPTICOS CLASICOS

A) De primera generación: Fenobarbital, Fenitoina, Etosuximida y Primidona.
B) De segunda generación: Carbamazepina, valproato y benzodiacepinas.
C) Nuevos antiepilépticos: Fosfenitoina, Gabapentina, Levetiracetam, lamotrigina, Oxcarbazepina, Tiagabina y Topiramato.
D) Nuevos antiepilépticos de uso restringido: Felbamato y Vigabatrina
E) Otros antiepilépticos: ACTH y corticoides.

1.- CARBAMAZEPINA:
Es un iminoestilbeno relacionado químicamente con los antidepresivos triciclicos del tipo de la imipramina.

1.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción:
Es eficaz en las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales, pero no en las ausencias típicas, mioclonias ni en las convulsiones febriles. La carbamazepina inhiben la entrada de sodio bloqueando selectivamente las descargas de alta frecuencia. A dosis altas es posible que su acción presinaptica reduzca la entrada de calcio e inhiba la liberación de neurotrasnmisores.
1-2.- Caracteristicas farmacocinéticas
Su absorción oral es lenta e incompleta, especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarse el numero de tomas o utilizar preparados de liberación sostenida.
Se une en un 75% a la albúmina; su concentración cerebral es similar a la plasmática. Se metaboliza en mas de un 95%, principalmente por metabolización microsomica hepática mediante el CYP3A4.
Provoca autoinducción enzimática que reduce su semivida de eliminación de 30 horas tras una dosis a 15 horas a las 2 semanas de tratamiento.
1.3.- Reacciones adversas:
En general es bien tolerada. Al comienzo del tratamiento puede producir algunas molestias (náuseas, cefaleas, mareo, somnolencia, diplopía) que suelen desaparecer con el tiempo.
1.4.- Aplicaciones Terapéuticas
Es igual de eficaz que el fenobarbital, la fenitoina y el valproato en las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales. Tambien puede ser útil en el síndrome de Lenox-Gastaut con convulsiones tonococlónicas genralizadas. Es útil también en el tratamiento agudo de la mania.
Dosis en adulto: 200 mg/día aumentando gradualmente la dosis hasta conseguir una buena eficacia.
Dosis en niños: 50 – 100 mg/día, aumentando gradualmente hasta 20 mg/kg/día.
2.- VALPROATO
El ácido valproico o dipropilacético se halla relacionado estructuralmente con el GABA. Se utiliza habitualmente como sal sódica que es soluble en agua.
2.1.- Acciones farmacológicas y mecanismo de acción.
Se utiliza como antiepiléptico, como analgésico y como antimaníaco. Es de amplio espectro. También es eficaz en la profilaxis de las convulsiones febriles.
Este amplio espectro puede atribuirse a sus múltiples mecanismos de acción: Inhibe los canales de sodio, facilita la acción del GABA aumentado su síntesis y reduciendo su degradación (por inhibición de la ácido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa). Tambien bloquea la vía caudado-tálamo-cortical que facilita la generación de las descargas.
2.2.- Caracteristicas farmacocinéticas.
Su absorción oral es rápida y completa, en los preparados con cubierta entérica, el comienzo de la absorción se retrasa 2 horas cuando se administra en ayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con alimentos. Se une el 95% a la albúmina a concentraciones de 50 mg/L. Se elimina con rapidez (6 a 18 horas) por metabolismo por glucuronidacion y beta oxidación hepática
2.3.- Reacciones adversas.
En general es bien tolerado, al comienzo del tratamiento puede producir alteraciones gastroinstestinales (dispepsias, náuseas, vómitos, anorexia, diarrea y estreñimiento), aumento de peso, alopecia, temblor, agitación y sedación.
2.4.- Aplicaciones Terapeuticas.
Por su eficacia y amplio espectro es de elección en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas de la infancia, en el síndrome de Lennox-Gastaut y en el síndrome de West. También se puede utilizar en el tratamiento agudo de la manía.

3.- FENITOINA
Fue el primer antiepiléptico que, sin tener efectos sedantes, poseía una intensa acción frente a las convulsiones inducidas por electroshock máximo, que se acompañó de un intenso efecto frente a convulsiones tonicoclónicas generalizadas y crisis parciales.
3.1.- Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción
Su espectro es parecido al de la carbamazepina y mas limitado que el del valproato: es eficaz en las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales.
Inhibe los canales de sodio, bloqueando selectivamente las descargas de alta frecuencia. Además regula la actividad de la ATPasa Na-K y tiende a restablecer el desequilibrio iónico inducido por un exceso de despolarización. A concentraciones altas inhibe la entrada de calcio durante la fase de despolarización.
3.2.- Características farmacocinéticas.
Su absorción oral es completa pero lenta. Los alimentos aumentan su absorción, mientras que la nutrición enteral puede disminuirla. Se une en un 90% a la albúmina. Se elimina casi totalmente por hidroxilacion en el microsoma hepático a través del CYP2C9. La hemodiálisis no aumenta su eliminación.
3.3.- Reacciones Adversas.
Las reacciones dependientes de la dosis suelen observarse con niveles por encima de 20 mg/L y son, de menor a mayor intensidad: nistagmos sin diplopía, ataxia, visión borrosa, náuseas, vómitos, somnolencia, alteraciones mentales, imposibilidad de de ambulación, encefalopatía con alteraciones cerebelosas.
3.5.- Aplicaciones terapéuticas.
Sigue utilizándose ampliamente en el tratamiento de adultos con epilepsias parciales, pero esta siendo sustituida como primera opción de tratamiento por la carbamazepina y por el valproato.

Fenobarbital

 Acciones farmacológicas y mecanismo de acción

Barbitúrico de acción prolongada, tienen actividad sedante, hipnótica, anestésica, y antiepiléptica, esta ultima se acompaña de un grado de sedación o sueño tolerable.
A concentraciones terapéuticas facilita la acción del GABA; a concentraciones mas altas inhibe el canal de sodio y la propagación de descargas paroxísticas, e inhibe también los canales de calcio L y N a nivel presináptico reduciendo la liberación de neurotransmisores tanto excitadores como inhibidores. Además deprime la actividad de algunos focos epilépticos, lo que indica que actúa sobre neuronas normalmente activas. Es poco selectivo por lo que interfiere con actividades cognitivas.
Es frecuente que se desarrolle tolerancia a su acción sedante, y que aparezca síndrome de abstinencia cuando se deprime la medicación, lo que puede provocar la reaparición de crisis.
 Farmacocinética

Su absorción por VO es buena, de forma IV se utiliza como tratamiento en convulsiones neonatales. Se une en 50% a la albúmina del plasma, por lo que sus concentraciones en los líquidos son del 40% – 50% de las concentraciones sericas. Su vida media es de 50 a 170 horas. Se elimina por oxidación microsomita hepática (30%) y en parte por la orina en forma inalterada (30% – 70%).
 Reacciones adversas

Cuando se instaura el tratamiento bruscamente produce somnolencia. A dosis alta afecta al SNC produciendo torpeza, sedacion, somnolencia e incapacidad para concentrarse; también puede producir hiperexitabilidad y depresión; a dosis muy altas puede producir sedacion intensa y ataxia. Crónicamente se tolera pero tiene efectos secundarios como alteraciones cognitivas; en el niño puede producir excitación y en el anciano confusión.
Otras reacciones adversas son hipocalcemia, depleción del acido fólico, trastornos del tejido conjuntivo, hombro doloroso y contractura de Dupuytren; ocasionalmente produce exantemas, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens – Jonson y síndrome de Lyell; raramente aparece hepatitis y anemia aplasica.
La intoxicación por fenobarbital puede producir sedacion, estupor, coma y muerte por parada cardiorrespiratoria.

 Interacciones

El fenobarbital induce el CYP2C y el CYP3A, la glucoronidacion y la epoxido hidroxilacion, reduciendo los niveles de carbamazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina, topiramato, anticonceptivos orales, ciclosporina, corticoides y anticoagulantes orales: a su vez la fenitoina , el valproato y el felbamato aumenta los niveles de fenobarbital. Por le contrario el acido fólico reduce los niveles de fenobarbital.

 Aplicaciones terapéuticas

El fenobarbital es eficaz en las convulsiones tónicoclónicas generalizadas y en las crisis parciales, en la prevención de las convulsiones febriles y en algunos casos de mioclonias, en la epilepsia alcohólica y en el estado de mal epiléptico resistentes a otros tratamientos.
En adultos comenzar el tratamiento con 50 mg/día hasta llegar a 100 – 200 mg/día en una o dos tomas al día; en niños la dosis puede ser de 5 a 7 mg/kg en una o dos tomas al día. El intervalo optimo de niveles sericos es de 15 a 30 mg/l. en el tratamiento del estado de mal convulsivo resistentes a otros tratamientos se administra una dosis inicial de 15 a 20 mg/kg por vía IV o bien por VO repartida en tres o cuatro tomas, cada 2 a 8 horas.
Ocasionalmente el fenobarbital se utiliza para inducir la glucuronil transferasa en caso de hiperbilirrubinemia en el recién nacido

 Utilización en circunstancias especiales

En el recién nacido la dosis depende de los grados de madurez y de inducción del metabolismo; en un recién nacido a termino no expuesto a fenobarbital ni primidona la dosis es de 3,5 mg/kg/día; si es prematuro o tiene oliguria la dosis es inferior a 2 mg/kg/ día, mientras que si es a termino y expuesto al fenobarbital durante el embarazo es mayor a 5 mg/kg/ día.
En el embarazo disminuyen los niveles de fenobarbital por incumplimiento y aumento de la excreción renal, por lo que puede ser necesario el aumentó de la dosis y reducirla de nuevo después del parto. La lactancia esta contraindicada si el recién nacido no ha recibido fenobarbital durante el embarazo, por el riesgo de depresión respiratoria; si a recibido fenobarbital durante el embarazo el riesgo es menor y puede mejorar el síndrome de abstinencia.
En el anciano es conveniente evitar el fenobarbital por el mayor riesgo de confusión, agitación, ideas delirantes y demencia.
Primidona

La primidona carece de un oxigeno en el C2 de su anillo, por lo que pierde su carácter barbitúrico, pero se hidroxila en el organismo pasando a fenobarbital y a feniletilmalonamida (PEMA), los cuales tiene actividad antiepiléptica propia. En la epilepsia el efecto de la primidona se debe a la suma de los tres compuestos pero principalmente al fenobarbital.
 Farmacocinética

Posee un vida media de 9 – 22 h, se elimina en parte por eliminación por oxidación microsomita hepática (50%) y en parte por la orina (50%). La semivida del PEMA es de 24 h. y la del fenobarbital de 70 a 130 h.
 Reacciones adversas

Al comienzo del tratamiento suele ser mal tolerado produciendo alteraciones gastrointestinales, vértigo y sedacion. Sus efectos secundarios crónicos son similares al del fenobarbital: produce aumento de las transaminasas, exantemas y ocasionalmente dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens – Jonson y excepcionalmente hepatitis y lupus. En una intoxicación aguda gran parte de la sintomatología se debe a la propia pirimidona, niveles de 100mg/l producen ataxia, disartria, vértigo, nauseas y estupor.

 Interacciones

Son similares a las del fenobarbital. La fenitoina y la carbamazepina provocan el paso de primidona a fenobarbital a aumentando los niveles de este ultimo.
 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza como una opción para el fenobarbital en las epilepsias generalizadas ideopaticas, con convulsiones tonicoclonicas generalizadas, en las epilepsias parciales y en la profilaxis de algunas convulsiones febriles. Puede utilizarse en el tratamiento del temblor esencial.
Su supresión se debe hacer en forma lenta por la probabilidad del síndrome de abstinencia.
Etosuximida
 Acciones farmacológicas y mecanismo de acción

Es eficaz en las ausencias típicas y algunas mioclonias, su eficacia en ausencias atípicas es mucho menor. El efecto antiausencias podría deberse a que inhibe la corriente T de calcio en las neuronas talamicas y bloque el circuito caudado-tálamo-cortical que facilita la generalización de las crisis de baja frecuencia, pero no las de frecuencia alta, lo que explica su reducido espectro terapéutico.
 Farmacocinética

Su absorción es oral, no se una a proteínas y su concentración en líquidos y tejidos es igual ala del plasma, su vida media es de 60 h. Se elimina principalmente por metabolismo hepático (80%).
 Reacciones adversa

Al comienzo del tratamiento se presentan alteraciones digestivas y somnolencia; también se ha descrito eritema, lupus y ocasionalmente depresión de la medula ósea. En caso de intoxicación se observa somnolencia, estupor, incoordinación, confusión y cefaleas.
 Interacciones

Su nivel sérico puede ser reducido por la carbamazepina, la fenitoina y el fenobarbital, por el contrario el valproato lo aumenta.
 Aplicaciones terapéuticas

Eficaz en el tratamiento de la epilepsia generalizada idiopatica con ausencia, pero puede desencadenar convulsiones tonicoclonicas generalizadas en algunos pacientes. Se utiliza asociado al valproato en pacientes con ausencias típicas resistentes, con síndrome de Lennox-Gastaut y síndrome de Landau- kleffne
Benzodiazepinas

Son varias las benzodiazepinas que se utilizan como anticonvulsivos y antiepilépticos. En el estado del mal epiléptico los más utilizados son el diazepam y el lorazepam. Como antiepilépticos de uso crónico los más utilizados son el clonazepam y el clobazam.

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Eficaz en las convulsiones tonicoclonicas generalizadas y en las crisis parciales, y también en las ausencias miclonicas, pero su eficacia a largo plazo es limitada por el desarrollo de tolerancia.
Facilita la acción GABA enérgica fijándose al lugar benzodiazepinico del receptor GABAA y aumentando la afinidad de este receptor por el GABA; a altas concentraciones inhibe los canales de sodio, reduciendo las descargas de alta frecuencia; a dosis altas inhibe los canales L y N de calcio reduciendo la liberación de neurotransmisores.
 Características farmacocinéticas

El diazepam se administra por VI, con una acción rápida pero breve, desaparece por fenómeno de redistribución, para conseguir un efecto mas prolongado debe administrarse dosis múltiples o utilizar una infusión continua. Se metaboliza a nordiazepam cuyos efectos son similares a los del diazepam. Puede administrarse por vía rectal en la prevención de convulsiones febriles y en el tratamiento de crisis convulsivas. El lorazepam tiene un volumen de distribución menor y una acción mas prolongada.
El clobazam se metaboliza a desmetilclobazam que es activo y alcanza concentraciones mayores al clobazam. Su semivida de eliminación es de 10-30 h. el clobazepam se metaboliza a metilclonazepam que es inactivo su vida media de eliminación es de 20-40 h.
 Reacciones adversas

Los efectos secundarios mas frecuentes son somnolencia, letárgica y cansancio; también pueden observarse incoordinación muscular, hipotonía, ataxia y disartria y, en niños alteraciones cognitivas hipersalivación y broncorrea; a dosis altas pueden provocar mioclonias.
 Aplicaciones terapéuticas.

La principal indicación es en el tratamiento agudo de un estado de mal epiléptico, crisis prolongadas, epilepsia alcohólica, convulsiones neonatales y prevención de las convulsiones febriles.

ANTIEPILEPTICOS NUEVOS
Fosfofenitoina

Es profarmaco de la fenitoina, posee una semivida de 33 minutos. Su espectro mecanismo de acción, características farmacocinéticas, toxicidad e interacciones corresponden a las de la fenitoina. Su principal utilidad es sustituir a la fenitoina intravenosa en el tratamiento del estado de mal epiléptico.

Gabapentina

Aminoácido estructural parecido al GABA, atraviesa la BHE, pero no tiene un claro efecto GABA enérgico.
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Su espectro es reducido a crisis parciales sin o con generalización secundaria. Inhibe los canales de sodio, aumenta la liberación de GABA y reduce la de glutámico, pero no esta claro el papel epiléptico de estos mecanismos. Además aumenta el tono setoninergico lo que colabora con sus efectos psicotrópicos y analgésicos.
 Características farmacocinéticas

Su absorción es oral, biodisponibilidad es de 60%; utiliza el sistema de transporte de los L-aminoácidos. Los antiácidos reducen en el 25% su fracción de absorción. Pasa con rapidez al SNC por el sistema de transporte de los L-aminoácidos, lo que puede provocar deficiencia de leucina, isoleukina y valina reduciendo la síntesis de ac. Glutámico. No se une a proteínas, se elimina por la orina sin metabolizar. Su vida media es de 5-7 horas.
 Reacciones adversas e interacciones

Bien tolerada, puede producir vértigo, fatiga y somnolencia. Otros efectos que dependen de la dosis afectan al SNC (ataxia, nistagmo, cefalea, temblor y diplopía) y al aparato gastrointestinal (nauseas, vomito y dispepsias); en algunos pacientes se observa irritabilidad y aumento de peso.
No influye sobre el metabolismo de otros fármacos, ni su eliminación resulta influida por otros fármacos.

 Aplicaciones terapéuticas.

Usado en epilepsia parcial, para el tratamiento del dolor neuropatico y puede ser útil en el tratamiento de temblor, la enfermedad maniaca y alteración afectiva bipolar.
Lamotrigina

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción.

Es una feniltriazina derivada de los antimetabolitos del acido fólico. Tiene un espectro clínico amplio ya que es eficaz en las crisis tonicoclonicas generalizadas, crisis parciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonicas y crisis atonicas. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de los canales N de calcio presinaptico reduciendo la liberación de ac. Glutámico, inhibe la liberación de ON y la recaptacion de serotonina.

 Características farmacocinéticas

Se absorbe por VO, se une a proteínas en un 55%, se elimina por glucuronidacion hepática (65%). Su semivida es de 24 h, pero disminuye a 15 h si hay inductores de fenitoina y aumenta a 60 h si ha y inhibidores como el valproato.

 Reacciones adversas e interacciones

Puede producir ataxia, diplopía, vértigo y nauseas. Otros efectos que dependen de la dosis afectan en el SNC son somnolencia, visión borrosa, nistagmo, temblor, apatía y alteraciones del sueño y al sistema gastrointestinal anorexia, dolor abdominal nauseas y vomito.
No influye en el metabolismo de otros fármacos, pero sus niveles sericos son reducidos por fenitoina, carbamazepina, fenobarbital y primidona, y son aumentados por el valproato.

 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza en el tratamiento de las epilepsias, en el síndrome de Lennox-Gastaut y de las epilepsias generalizadas ideopaticas. No se administra a niños menores de 2 años.
Levetirazetam

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Es un etil análogo del piracetam, es eficaz en la epilepsia parcial y en las epilepsias mioclonicas. Su mecanismo de acción no es conocido pero tiene cierta acción facilitadora GABA enérgica, inhibe la sustancia negra y los procesos dependientes de calcio.

 Características farmacocinéticas

Absorción oral buena, no se una a proteínas, se elimina por el riñón de forma inalterada, su vida media es de 6-8 h. no interactúa con otros fármacos.

 Reacciones adversas e interacciones

En general es bien tolerada. Sus principales efectos secundarios son somnolencia y vértigo que suelen desaparecer tras 2-4 semanas de tratamiento.

 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza como tratamiento en epilepsias parciales, epilepsias idiopaticas generalizadas, como la epilepsia mioclonica juvenil resistente a otros tratamientos y las epilepsias fotosensibles, así como en las epilepsias mioclonicas y en el síndrome de Lennox-Gastaut.

Oxcarbazepina
 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Cetoanalogo de la carbamazepina, puede considerarse un profarmaco ya que se metaboliza a un mono-hidroxi-derivado (hidroxicarbazepina), al cual debe su actividad. Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero se supone que inhibe los canales de sodio de forma similar a la carbamazepina y que puede activar los canales de calcio.
 Características farmacocinéticas

Su absorción oral es buena, su concentración máxima la alcanza en una hora. Su Vd es de 0.3 l/kg, se une a proteínas en un 40% , se elimina por glucuronidacion (45%) y excreción renal (45%) en forma inalterada. Su semivida es de 14-26 h.
 Reacciones adversas e interacciones

No influye en el metabolismo de otros fármacos, pero su metabolismo puede ser inducido por carbamazepina, fenitoina y fenobarbital.
Sus efectos secundarios mas frecuentes son somnolencia cefalea, diplopía, ataxia, nistagmo y efectos hiponatremicos.

 Aplicaciones terapéuticas

Podría ser buena opción a la carbamazepina en el tratamiento de las epilepsias parciales cuando se utiliza politerapia o inductores de la carbamazepina que puedan reducir su eficacia.

Tiagabina

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Su espectro terapéutico es reducido a crisis parciales sin generalización secundaria o con ella. Aumenta la concentración de GABA en la sinapsis inhibiendo de forma intensa y especifica el transportador GAT-1, con el que se recapta el BABA a la terminación sináptica.
 Características farmacocinéticas

Buena absorción oral (90%). Se elimina por metabolismo hepático (95%), presenta circulación enterohepatica. la semivida desciende de 2-3 h cuando se asocia a antiepilépticos inductores como carbamazepina, fenitoina y fenobarbital y se alarga a 12-16 h en el enfermo hepático. No influye en el metabolismo de otros fármacos. Es desplazada en su unión a proteínas por el naproxeno, los salicilatos y el valproico.
 Reacciones adversas e interacciones

Los efectos secundarios son más comunes al inicio del tratamiento. Puede producir, vértigo y temblor. Otros efectos dependientes de la dosis son astenia y nerviosismo; también se han descrito diarrea y labilidad emocional.
 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza como coadyuvante en pacientes con epilepsias parciales resistentes a otros antiepilépticos.

Topiramato

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero parece múltiple: inhibe los canales de calcio dependientes de voltaje, facilita la acción del GABA sobre el receptor GABAA y antagoniza la actividad excitadora glutaminergica sobre el receptor kainergico.
Es eficaz en las crisis tonicoclonicas generalizadas y crisis parciales, ausencias atípicas, crisis atonicas, espasmos infantiles y mioclonias.
 Características farmacocinéticas

Su absorción oral es buena, los alimentos reducen la velocidad de absorción, se una poco a proteínas, se elimina por excreción renal sin alteración (66%) y en parte por metabolismo (20%- 50%), no posee metabolitos activos. Su semivida de eliminación 20-30 h, asociada a inductores se reduce a 12-15 h, en enfermos renales se alarga a 60 h, por lo que el nivel estable pede tardar en alcanzarse de 10 a 15 días en lugar de los 4- 8 días. Se elimina más rápido en los niños por lo que requiere mayores dosis/kilo.
 Reacciones adversas e interacciones

Puede producir vértigo, fatiga, somnolencia Y alteraciones de la concentración. Otros efectos dependientes de la dosis afectan al SNC (ataxia, confusión, parestesias, nerviosismo); también se han descrito diarrea y pérdida de peso. Su acción inhibidora de la anhidrasa carbónica aumenta el riesgo de litiasis. Las alteraciones cognitivas y la litiasis son las causas mas frecuentes de la supresión topiramato.
Aumenta los niveles de fenitoina y reduce los de valproico, anticonceptivos orales y digoxina. La carbamazepina, la fenitoina y el fenobarbital reducen el topiramato.
 Aplicaciones terapéuticas

Se utiliza en monoterapia como coadyuvante de otros antiepilépticos en adultos y niños con epilepsias parciales, crisis tonicoclonicas generalizadas, crisis asociadas con el síndrome Lennox-Gastaut, en los espasmos del síndrome de West y en las epilepsias mioclonicas. Puede ser útil como analgésico en algunas neuropatías.
OTROS ANTIEPILEPTICOS
ACTH y corticoides

Su mecanismo de acción es desconocido, pero es eficaz para el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastut. ACTH se administra a una dosis de 150 u/m/día IM en dos tomas por una semana, la siguiente semana se administra 75 U/m/día retirándose gradualmente en otras 9 semanas. La prednisona se administra por VO a una dosis de 3mg/kg/día en cuatro tomas por dos semanas disminuyéndola en las siguientes 10 semanas.
Sus reacciones adversas mas características son el síndrome de Cushing, irritabilidad e hipertensión, también puede observarse sepsis, glucosuria, alteraciones electrolíticas e insuficiencia cardiaca.
Epilépticos de uso restringido
Vigabatrina

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Es un aminoácido sintético derivado del GABA. Actúa aumenta el GABA cerebral por inhibición irreversible y suicida de la GABA transaminasa que lo cataboliza. Es eficaz en las crisis parciales y en los espasmos infantiles.
 Características farmacocinéticas

Buena absorción oral, se elimina por vía renal (80%). Su semivida de eliminación es pequeña 5-8 h. no influye en el metabolismo de otros fármacos, ni otros fármacos influyen en su metabolismo.
 Reacciones adversas e interacciones

Los efectos dependen de la dosis, en el SNC presenta somnolencia, agitación e insomnio, astenia, ataxia, mareo y depresión; perdida de peso; las alteraciones visuales aparecen paulatinamente y pueden ser irreversibles; en los niños se presenta alteración en la conducta, agitación con insomnio y psicosis.

 Aplicaciones terapéuticas
Uso restringido para adultos con epilepsia parcial resistente y en niños para la epilepsia parcial rebelde y del síndrome de West. En el síndrome de Lennox puede mejorar o empeorar al paciente.
Felbamato

 Acciones farmacológicas y mecanismos de acción

Derivado del meprobamato. Posee un amplio espectro de eficacia en las crisis tonicoclonicas generalizadas y crisis parciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonias y crisis atonicas. Tiene múltiples mecanismos de acción, ya que inhibe los canales de sodio, antagoniza la acción del glutámico fijándose al sitio glicina del receptor NMDA y facilita la acción GABA enérgica.

 Características farmacocinéticas
Se absorbe por VO, se une a proteínas (25%); se elimina por metabolismo hepático (50%) y de forma inalterada por el riñón (50%), semivida de eliminación de 20 h, los inductores la reducen a 13 h . los niños la eliminan mas rápido por lo que necesitan dosis mayores.
 Reacciones adversas e interacciones

Las reacciones dependen de la dosis, las más comunes son diplopía, insomnio, visión borrosa, cefaleas, vértigo y ataxia, así como anorexia, nauseas y vomito. Las reacciones idiosincrásicas son anemia aplasica y hepatoxicidad.
Tiene numerosas interacciones con otros antiepilépticos aumenta las concentraciones de fenobarbital, fenitoina y valproato, reduce el nivel de carbamazepina e induce el metabolismo de anticonceptivos orales.

 Aplicaciones terapéuticas
Su uso esta restringido a coadyuvante de otros antiepilépticos en niños mayores de 4 años o adultos con síndrome Lennox-Gastaut resistente a otros antiepilépticos. No administrar en pacientes con alteraciones hematológicas o hepáticas, discrasias sanguíneas o enfermedades autoinmunes.
Otros posibles antiepilépticos

Losigamona
Posee un amplio espectro, tiene cinética lineal, se une a proteínas (50%), semivida de 4h, se elimina por metabolismo hepático. Efectos secundarios: vértigo, cansancio y alteraciones gastrointestinales. Útil en epilepsia parcial.
Pregabalina

Análogo de la gabapentina, más potente, se absorbe por VO, semividas de 6 h, se excreta por el riñón. Efectos secundarios: cefalea, vértigo y somnolencia. Útil en epilepsia parcial o con dolor neuropatico.

Remacemida

Derivado de la difeletilacetamida, considerada un profarmaco, su metabolito tiene una vida media de 12- 24 h. Mecanismo de acción desconocido. Tmax 1-2 h, Tmedia 4 h, su eliminación es por metabolismo hepático. Reacciones adversas: malestar gastrointestinal, aturdimiento y vértigo.

Retigabina

Activa canales de potasio y puede potenciar el tono GABA enérgico. Tiene cinética lineal, semivida de 9 h, se elimina por metabolismo hepático. Efectos adversos: fatiga, vértigo y dificultad de concentración.
Zonisamida

Derivado sulfonamidico. Actúa sobre convulsiones tonicoclonicas, crisis parciales ausencias mioclonias y crisis atonicas. Inhibe los canales de calcio y sodio, se absorbe bien, concentración máxima alcanzada a las 4-6 h, eliminación por metabolismo y renal, semivida de 60 h. efectos adversos: somnolencia, vértigo, ataxia alteraciones cognitivas, anorexia y nauseas.

SELECCIÓN Y UTILIZACION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

Monoterapia o politerapia
El 60 % de los pacientes responde bien al tratamiento con un solo fármaco esto dependiendo del tipo de crisis. La monoterapia reduce el riesgo de toxicidad dependiendo de la dosis e idiosincrasia, de interacciones y de incumplimiento terapéutico por lo que debe utilizarse lo más que se pueda. El 40% restante de los pacientes necesitan una politerapia ya que la monoterapia no reduce las crisis o propicia efectos inaceptables, aunque este tratamiento solo es eficaz en el 10-15% de los pacientes por lo que de ben probarse varias combinaciones.
Selección del antiepiléptico

 Eficacia. Depende del tipo de epilepsia, de crisis y la gravedad.
Por tipo de crisis hay epilépticos de amplio espectro (benzodiazepinas, felbamato, lamotrigina, topiramato y valproato), y otros de espectro mas reducido frente a crisis parciales y tonicoclonicas generalizadas (carbamazepina, fenitoina gabapentina, etc.) o frente a ausencias atípicas (etosuximida).

Por tipo de epilepsia. Las epilepsias generalizadas idiopatícas responden bien (70-90%). En las epilepsias generalizadas secundarias, la respuesta no es buena. En las epilepsias parciales idiopaticas, el pronostico es bueno se puede emplear tratamiento (opcional). En las epilepsias parciales criptogenicas y sintomáticas se suprimen el 80% con monoterapia el resto recurre a la biterapia.
En los pacientes con crisis parciales resistentes a tres antiepilépticos con monoterapia y dos asociaciones debe valorarse la cirugía.

 Tolerabilidad. Los antiepilépticos suelen ser bien tolerados , pero
las reacciones adversas pueden obligar a cambiar de antiepilépticos en el 10%-15% de los casos.

Toxicidad aguda. La mayoría de las reacciones adversas producidas por los antiepilépticos son de tipo A, dependientes de la dosis y predecibles. Esta toxicidad puede evitarse con monoterapia, a dosis baja y monitorizando los niveles séricos. Con frecuencia se debe a un uso inadecuado (comienzo brusco, dosis o por interacciones).

Toxicidad crónica. Se observa con tratamientos prolongados a dosis altas. Suele confundirse con otra patología y pasar inadvertida. Deben evitarse las alteraciones cognitivas en niños y adultos.

Reacciones adversas idiosincrásicas. Su frecuencia global es del 6%, estas son de carácter leve por lo que no se modifica el tratamiento, aunque en algunos casos se debe de suspender por la gravedad de la reacción. Las reacciones mas características son cutáneas, hematológicas y hepáticas. Suelen aparecer en los primeros 3 meses y pueden ser de origen alérgico, autoinmune o a un metabolismo anómalo que acumula metabolitos tóxicos. No guarda una clara relación con la dosis o el nivel sérico, difícil de predecir y evitar.

 Efectos teratógenos. El riesgo de malformaciones en hijos
de mujeres epilépticas es de dos a tres veces mayor que en la población general. No esta claro cuanto depende de la epilepsia o del tratamiento. Los efectos teratogenicos más característicos son el síndrome fetal por antiepilépticos y las afectaciones al tubo neural.

 Interacciones. Se deben a inducciones enzimáticos sobre el
citocromo p-450, que tienden a reducir los niveles y los efectos de otros fármacos; a inhibición enzimatica que tienden a aumentar los niveles y los efectos de otros fármacos y al desplazamiento en la unión a proteínas que produce una disociación entre el nivel sérico total y el efecto
Vía y pauta de administración

 Administración oral. La dosis diaria depende del peso, de la
edad y de la coadministración con otros antiepilépticos. La dosis definitiva se obtiene gradualmente, hay que valorar la toxicidad y los efectos terapéuticos. El número de tomas depende del mecanismo de acción, de la velocidad de eliminación, y de las reacciones adversas. La mayoría de los antiepilépticos se administran en dos tomas al día.
 Administración intravenosa. Se utiliza para administrar
benzodiazepinas, fenitoina, fenobarbital o valproato en el tratamiento agudo de una convulsión prolongada o un estado de mal epiléptico.

administración rectal e intramuscular. La vía rectal se utiliza para
administrar benzodiazepinas en las convulsiones febriles. El valproato y el fenobarbital se utiliza se administra de esta forma en caso de no poderse utilizar la VO. La vía IM puede utilizarse para administrar fenitoina, fenobarbital (neonatos menores de 6 meses) y en pacientes quirúrgicos.
Instauración y cambio de tratamiento

El tratamiento debe iniciarse a dosis bajas (de la cuarta parte a la mitad de la dosis prevista) aumentando paulatinamente de 3- 15 días, hasta controlar las crisis o llegar a la dosis prevista. El efecto terapéutico y la toxicidad deben de ser evaluados, una vez alcanzada la dosis estable, habitualmente al mes del tratamiento.
Para sustituir un médicamente por otro, debe de asociarse el primer fármaco con el segundo antiepiléptico por el que se sustituirá a dosis mas bajas, aumentando progresivamente la dosis de acuerdo a la tolerancia, y si es mas eficaz que el primero, se intentara retirar este reduciendo la dosis de forma lenta y vigilada.

Información que debe darse al paciente sobre el tratamiento

El paciente debe comprender la naturaleza de su enfermedad y el papel del tratamiento, para conseguir su colaboración y cumplimiento terapéutico. Requiere controles periódicos, y en ocasiones cambio en el tratamiento. Insistir en la toma adecuada del medicamento, evitar factores desencadenantes de las crisis y el consumo de alcohol.
Control del tratamiento antiepiléptico

 control de la eficacia y toxicidad del tratamiento farmacológico

Al principio del tratamiento los controles deben ser frecuentes. El primer control se hace al mes de alcanzar la dosis prevista, para ajustarla en caso de toxicidad o reacciones adversas; después si la evolución es buena el control se realiza cada 3-6 meses. El registro de las crisis facilita la comparación de la eficacia de los tratamientos.
Al principio del tratamiento se debe de realizar un hemograma y valorar las transaminasas hepáticas.

 monitorización de los niveles sericos

La monitorización es particularmente útil para ajustar la dosis al comienzo del tratamiento y cuando se utiliza politerapia para valorar las interacciones. Tan bien es útil cunado se sospecha de incumplimiento, cuando el tratamiento no es eficaz a pesar de utilizar dosis terapéuticas y cuando se sospecha de toxicidad. Tomar en cuenta que los niveles óptimos y terapéuticos son diferentes para cada paciente.
La toma de la muestra se realiza antes de la toma de la mañana, unas 12 h después de la toma de la noche.

Supresión del tratamiento
Algunos tipos de epilepsia tienen buen pronóstico y desaparecen espontáneamente. En otras puede intentarse suprimir el tratamiento tras 2-5 años sin crisis. En los casos en los que no se suprimen las crisis los tratamientos son vitalicios.
La decisión es individualizada, valorando riesgos de recidivas y consecuencias frente a la ventaja de sentirse curado, no depender del medicamento y reducir el riesgo de reacciones adversas, interacciones y efectos teratogenicos.
La supresión debe hacerse de forma vigilada, sobre todo en los primeros 4 meses (80% de residivas), los fármacos se eliminan de uno en uno y de forma gradual, empezando por los más tóxicos y dejando el tiempo suficiente para valorar la mínima dosis eficaz con la que debe de reanudarse el tratamiento en caso de crisis. La supresión es lenta en el caso de fenobarbital, primidona y benzodiazepinas para evitar el síndrome de abstinencia.

Anuncios

Anticuagulantes

INDICE
INTRODUCCION……………………………………………………………………………………….(3)
l. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA …………………………………………(4)
1.1 función hemostática de las plaquetas ……………………………………………………..(4)
2. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS……………………………………………………………….(5)
2.1. Eficacia general y clasificación de los antiplaquetarios ………………………………………..(6)
2.2 Ácido acetilsalicílico …………………………………………………………………………………(6)
2.3 Ticlopidina……………………………………………………………………………….……………(6)
2.3.1 Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción;………………………………..………(6)
2.3.2. Características farmacocinéticas ……………………………………………………………….(6)
2.3.3. Reacciones adversas e interacciones:……………………………………………………….. .(6)
2.3.3. Reacciones adversas e interacciones:………………………………………………………….(6)
2.3.4. Aplicaciones terapéuticas ……………………………………………………………………….(6)

3 OTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS……………………………………………………..(7)

4. SISTEMA DE COAGULACION:……………………………………………………………….……(7)
4.1 Formación de trombina y fibrina ……………………………………………………………….….(7)
4.2. Heparina……………………………………………………………………………………………..(7)

5. ANTICOAGULANTES ORALES…………………………………………………………………….(8)
5.2. .Dosificación y su control …………………………………………………………………………(8)
6. NUEVOS FARMACOS ANTITROMBOTICOS:……………………………………………………(9)

7. FARAMACOLOGIA DE LA FIBRINOLISIS………………………………………………………(11)
7.1. Vía intrínseca de activación………………………………………………………………………(11)
7.2. Vía extrínseca de la fibrinolisis…………………………………………………………………(11)
7.3. Actuación de la plasmina…………………………………………………………..……………(11)
7.4. Inhibidores endógenos de la fibrinolisis……………………………………………………….(12)
7.5. Agentes inespecíficos o fibrinolíticos……………………………………………………………(12)
7.6. Agentes inhibidores de la fibrinolisis ………………………………………………………….(12)

INTRODUCCIÓN

La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la pérdida de sangre después de la lesión de un vaso. Este proceso depende de la dinámica del flujo sanguíneo, los componentes de la pared vascular, las plaquetas y ciertas proteínas del plasma y de los tejidos. El resultado es la formación del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, constituido por una acumulación inicial de plaquetas y una malla de proteínas insoluble, la fibrina, engloba a otros elementos formes de la sangre. La formación de fibrina se debe a la trombina.

El organismo dispone de dos líneas fundamentales de defensa:
a) la inactivación o inhabilitación de la trombina.
b) el proceso de la fibrinólisis por la activación de plasmita.

Algunos cuadros patológicos: la diátesis trombótica, predomina la actividad hemostática porque:
a) hay incremento de los factores vasculares y sanguíneos que provocan la formación del trombo
b) hay deficiencia de los factores que contrarrestan la acción trombógena, o
c) hay deficiencia de la actividad trombolítica.

En la diátesis hemorrágica se encuentra deprimida la actividad coagulante porque:
a) existe un déficit de los factores vasculosanguíneos que promueven la coagulación;
b) están aumentados los factores que contrarrestan la acción trombógena, o
c) se encuentra estimulada la actividad fibrinolítica.

m. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
1.1 función hemostática de las plaquetas
Las plaquetas inician la reparación de las lesiones vasculares internas. Los procesos son:
adhesión a una superficie;
agregación entre sí;
liberación de productos en¬dógenos, y
iniciación y participación en la activación de la trombina.
La lesión de un vaso o de su superficie endotelial provoca el reclutamiento de plaquetas en la sangre circulante que forman el tapón hemostático.
La adhesión, y en contraste con la agregación, sintetizarán tromboxano Az (TXAz). . Ambos fenómenos amplificarán la activación de la plaqueta y reclu¬tarán más plaquetas, provocando de este modo el crecimiento del tapón.
La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada, las plaquetas entran en contacto con glucoproteínas que se encuentran en el subendotelio. Ante la presencia de receptores de la superficie plaquetaria, se establecen puentes de fijación estos receptores pertenecen a la superfamilia infegrina
La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, y poradrenalina, 5-HT, vasopresina, angiotensina. ADP, trombina. En el proceso de activación participan procesos asociados a proteínas G de fosfoinosítidos y de las fosfolipasas A2 y C adelante). Las consecuencias son destacan la fosforilación de ciertas proteínas, la movilización del Ca2+ endógeno y la liberación de ácido araquidónico que termina convirtiéndose en TXA2.
Todo ello provoca la reorganización de proteínas citosquelético: cambios morfológicos y formación de seudópodos.
La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina forma las subunidades proteicas
Características:
es específico de plaquetas y mega tos, donde se encuentra en grandes concentraciones (unas 50, moléculas por plaqueta);
se mantiene oculto en la plaqueta intacta
sale al exterior y se expone a la acción de varios antagonistas fisiológicos.
La exposición del recepcor GP Ilb/lIIa se e en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria.
Liberación, la plaqueta expulsa productos dos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos a favorecen el proceso de yuxtaposición y acumulación de plaquetas.
2. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
2.1. Eficacia general y clasificación de los antiplaquetarios
Cuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de ma¬nera inapropiada e incontrolada, surge el trombo, cuya composición y características varían según la naturaleza del vaso y el flujo de sangre. En la vena, los trombos se parecen mas a coágulos.
En la arteria, la iniciación del trombo se debe entre la superficie vascular elementos formes de la sangre, muy particularme plaquetas. La anormalidad de la superficie va SCl debe a erosiones de las capas endoteliales o subendoteliales. Las plaquetas hieren en estas zonas, ocupan la interfase, desencadenan los procesos de agregación y liberación y se rece la coagulación periplaquetaria con activación trombina (que, a su vez, es proagregan te) y la formación de depósitos de fibrina, constituyéndose el trombo.
En los mecanismos de la agregación plaquetaria parece posible poder interferir:
Por inhibición de la ciclooxigenasa O ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flUl feno e indobufeno.
Por inhibición de la tromboxano-sintasa. y) Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2 prost e ifetrobán.
Por mecanismos duales: ridogrel y picotan
b) Interferencia con la función del complete I1blllla:
Por inhibición de mecanismos ADP-depe tes: ticlopidina y c1opidogrel.
Antagonistas del complejo:
Anticuerpos monoclonales de naturaleza, rica: abciximab.
Péptidos naturales que impiden la fijación tenia: desintegrinas.
Péptídos sintéticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no peptídico~.
Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc:
a) Por modulación de las ciclasas: prostaciclina GI2) y derivados: iloprost.
b) Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.
2.2 Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y antiflamatorio no esteroideo e inhibe la agregación provocada ADP y colágeno Produce una inhibición irreversible de las ciclooxigenasas (COX).La inhibición TXA2 producida por una dosis llega a durar varios días parece preferible utilizar dosis pequeñas, entre 50 y 300 mg/día. A pesar de que la semivida del AAS es corta y su 1 volumen en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora la COX-l es grande y prolongada, por lo que basta a ministrar una sola dosis al día.
2.3 Ticlopidina
Derivado tienopiridínico actúa como profármaco, y posee una actividad antiagregante de amplio espectro.
2.3.1 Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción;
La acción antiagregante máxima se aprecia a los 3-5 días de administración oral y el máximo efecto sobre el tiempo de hemorragia se alcanza a los 5-6 días. Suspendida la administración, el efecto antiplaquetario perdura 3-4 días.
2.3.2. Características farmacocinéticas
Por vía oral (> 80 % ) y la biodisponibilidad mejora al ingerirla junto con alimentos. Sufre abundante metabolismo presistémico, por N-desalquilación, oxidación y apertura del anillo tiofénico. Sólo e1 % se elimina por la orina en la forma original. Se une a las proteínas en el 95 % y la semivida de eliminación terminal es de 30-50 horas. No atraviesa la barrera hematoencefálica, pero posiblemente pase a la leche.
2.3.3. Reacciones adversas e interacciones:
Hasta e138 % son de localización gastrointestinal: náuseas, anorexia, dolor abdominal, diarrea. Reacciones dérmica en forma de urticaria, prurito o eritema, o trastornos hemorrágicos eplstaxls, equimosis menorragia. Reacciones hematológicas: neutropenia trombocitopenia, pancitopenia. En asociación con AAS o con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia. Eleva la semivida teofilina. No afecta la eficacia de bloqueantes, cos o antagonistas del calcio.
2.3.4. Aplicaciones terapéuticas
Se administra a la dosis de 250 mg.

3 OTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
El dipiridamol es un compuesto piridopirimidinico que, por su actividad vasodilatadora, inicialmente realizó como antianginoso; carece, sin embargo, di antianginosa.
Aunque puede potenciar la acción antiagramas otros productos; de ahí que su utilización clínica disminuido considerablemente. No modifica el tiempo hemorragia y prolonga el tiempo de supervive plaqueta cuando está previamente acortado.
Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapidez, por lo que es necesario administrarlo 3-4 ve Las reacciones adversas que puede producir son: cefaleas, vasodilatación, diarrea y palpitaciones. Dosis:100-200mg 3-4 veces al día.
La sulfinpirazona es un fármaco de la familia de las pirazolidin•onas que carece de acción antiinflamatoria, pero posee efectos uricosúricos y antiagregantes. Inhibe la agregación provocada por colágeno, pero no la provocada por ADP o trombina. Se absorbe bien por vía oral y se meta bol iza en el ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico, que también es antiagregante y cuya semi vida es de unas 40 horas. La dosis diaria es de 300 mg/día. Apenas modifica el tiempo de sangría. Puede producir molestias gástricas.
4. SISTEMA DE COAGULACION:
4.1 Formación de trombina y fibrina
La rotura de la continuidad de la superficie endotelial estimula, la actividad plaquetaria, las mismas plaquetas liberan factores de coagulación.
el contacto del plasma con el colágeno provoca la activación de la calicreína, el factor XII o factor Hageman, el cininógeno y el factor IX.
En la vía intrínseca, el factor IXa la inicia un segundo grupo de reacciones de activación que terminan por activar la trombina. Es preciso destacar algunos hechos:
La necesidad de la existencia de Ca2+ en varias reacciones.
b) La naturaleza de los mecanismos de activación X -+ Xa y I -+ IIa:
En la vía extrínseca, los procesos son similares. El factor VII es también vitamina K-dependiente y los fosfolípidos y proteínas concunrrentes que son de origen tisular, no plaquetario.
4.2. Heparina
Pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacáridas de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de voluminosas moléculas glucoproteicas ampliamente representadas en el tejido conjuntivo. Los principales glusaminoglucanos son la heparina, el ácido hialurónico, l condroitín-sulfato, el queratansulfato y el heparánsulato. Están formadas por unidades repetitivas de un disacárido que contiene un derivado de aminoazúcar glucosamina o galactosamina), y al menos uno de los azúcares tiene un grupo carboxilo o sulfato cargado negativamente.
Las heparinas de bajo peso molecu¬lar pueden aventajar a las estándar en algunos aspectos:
continúan inactivando el factor Xa aunque éste permanezca unido a las plaquetas y resisten la inactivación del factor 4 plaquetario liberado durante la coagulación y
al parecer causan menos complicaciones hemorrágicas, quizás a causa de una actividad menor sobre la función plaquetaria y la permeabilidad vascular. Adicionalmente, como después se estudiará, sus propiedades farmacocinéticas añaden nuevas ventajas.
4.3Dosificacion:
Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica. Utiliza la vía se a dosis de 5.000 UI cada 8 o 12 horas, según los factores de riesgo del paciente.
Para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica se recomienda la vía IV. Puede administrarse de OV intermitente cada 3 o 4 horas (1 mg/Kg. /4 h),

5. ANTICOAGULANTES ORALES
Trébol dulce, esta planta contiene dicumarol, cuya estructura presenta una clara relación con la de la vitamina K.
En la actualidad existen los siguientes grupos:
a) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumar ( acenocumarol o dicumaJona, warfarina, fenprocumón biscumacetato.
b) Derivados de indán-1,3-diona; fenindiona y dif nadiona.
5.1. Mecanismo de la acción anticoagulante:
Su mecanismo fundó mental es alterar la acción de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatI proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X
5.2. .Dosificación y su control
El acenocumarol se administra el primer día a la do¬sis de 4 mg en una sola dosis, el segundo otros 4 mg.
La warfarina se administra a la dosis ini¬cial de 6-8 mg/día en una sola dosis diaria durante varios días.
Antídoto de los anticoagulantes orales. Es la vitamin K1 por vía SC o IV. Su efecto comienza a las 3-4 hora y el tiempo de protrombina se normaliza aproximada mente a las 8 horas.

6. NUEVOS FARMACOS ANTITROMBOTICOS:
Los fármacos inhibidores del funcionalismo plaqueta rieron clásicamente denominados fármacos antiagregantes plaqueta ríos, son un grupo de compuestos cuyo objetivo es evitar la activación de las plaquetas. su acción no produce necesariamente un bloqueo de la hemostasia primaria, pero si un enlentecimiento de la respuesta de las plaquetas circulantes ante estímulos protromboticos.

Fármacos:
inhibidores de la sistensis de tromboxano A2:
-El prostanoide TXA2 es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor., Por lo consiguiente, los fármacos que inhiban su síntesis producirán un evidente efecto antiplauqetario. Esta síntesis puede ser inhibida en diversos pasos enzimáticos.

-Acido Acetilsalicílico : Este se centra en la inhibición irreversible, mediante una acetilacion de su centro activo, de la enzima COX. De esta forma se impedirá tanto la síntesis de TXA como de PGI., No obstante, se observo que la enzima plaqueta ría se inhiba en mayor medida que la vascular lo que llevo a plantearse que debía de existir una dosis que redujera suficientemente, la síntesis de TXA2 recetando al máximo el PGI: definir esta dosis constituye el denominado dilema del AAS el dilema es de tipo farmacinetico al administrar dosis altas de AAS (>300mg-DIA) en la circulación prehepatica se bloquearianla COX plaquetaria y la vascular. Al administrar dosis moderadamente bajas de AAS (<150-200mg-día) no se observaría la competición en la síntesis de PGI2, ya que en el primer paso sale suficiente AAS para impedir el bloqueo de la COX vascular del AAS, además las plaquetas no pueden sintetizar nueva enzima COX, mientras que la células endotelial es si lo hacen.
El trifusal es un derivado salicílico con un grupo trifluorometano.

CLASIFICACION DE LOS FARMACOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS:

GRUPO GENERAL: LUGAR DE ACCION: FARMACOS:
Inhibidores de la síntesis Inhibidores de la Cox AAS, trifusal
De TXA2. Inhibidores de la TXs Ditazol, camonagrel,
Inhibidores de la síntesis ¬mas Picotamida, ridogrel.
Antagonistas receptor troboxano.

Estimulantes de los Estimulantes de adenililciclasa PGE, epoprostenol,
Nucleotidos cíclicos carbaciclina, ciprosteno,
iloprost.

Estimulantes de la guanililciclasa Nitritos, nitratos,
Inhibidores de la fosfodiesterasa Dipiridamol.

Antagonistas del
receptor para ADP Ticlopidina,clopidogrel

inhibidores directos
de la trombina r-Hidrudina,desirudina,
bivalidurina, hirulog
argatroban,inogatran
efegatran,napsagatran

Antagonistas del
receptor del complejo
IIb/IIa Alta afinidad mas baja velocidad Abciximab,roxifiban
de disociacion
Alta afinidad más alta velocidad Tirofiban,sibrafiban,
de disociacion lotrafiban,integrilina
…………………………………………… agrastat,orbofiban,
eptifibatida,lamifiban.

Otros antiagregantes Hemorreologicos Pentoxifilina
Electro filos Dextranos
Antioxidantes Vitamina E
Ácidos grasos
Anestésicos Propofol.

7.FARAMACOLOGIA DE LA FIBRINOLISIS

La fibrinolisis es la destrucción de la fibrina en un coagulo sanguíneo por acción enzimático que produce la disolución de un coagulo.
En la fibrinolisis uno de sus mecanismos que la activan, es el propio factor XIIa de la coagulación, a la vez que se forma el tapón hemostático y se repara la lesión, se elimina el exceso de fibrina formada. Bioquímicamente consiste en la destrucción química de la fibrina plasmina. En condiciones normales, la plasmina no circula como tal , sino en forma del precursor inactivo plasminogeno;por ello es fundamental su activación. Esta puede producirse por dos vías, una intrínseca y otra extrínseca.

7.1. Vía intrínseca de activación.
En este caso el factor XIIa y el sistema del cininojeno plasmático estimulan la formación de calicreina, la cual a su ves estimula el paso de prourosinasa plasmática (pro-UK) a activador del plasminogeno tipo urocinasa ( t-UK-PA) el cual activa el paso del plasminogeno a plasmina.

7.2. Vía extrínseca de la fibrinolisis.
Esta vía depende del activador tisular del plasminogeno (t-PA) el cual esta presente en las células endoteliales.El t-PA es prácticamente inactivo pero si se une ala fibrina el complejo t-PA fibrina se une al plasminogeno y lo activan hacia la plasmina.

7.3. Actuacion de la plasmina.
Una ves formada la plasmina se une ala fibrina y realiza proteolosis sucesivas lo cual origina la formación de unos dimeros o productos de degradación de la fibrina totalmente inactivos que pueden cuantificarse el plasma y constituyen el índice del estado fibrinolitico de una persona. a plasmina también presenta cierta afinidad por el fibrinogeno formando asimismo unos productos de degradación del fibrinogeno que también es posible cuantificar en el laboratorio.
7.4. Inhibidores endógenos de la fibrinolisis.
El organismo dispone de una serie de mecanismos que impiden que la fibrinolisis sea limitada:inhibidores de los activadores del plasminogeno (PAI) e inhibores de la plasmina (a- antiplasmina y a-macrobulina).

7.5. Agentes inespecíficos o fibrinolíticos.
Estimulan la fibrinolisis allí donde exista plasminogeno,es decir tanto en las cercanías del trombo como la circulación sanguínea. Se incluyen en este grupo la estreptocinasa (SK) y la urocinasa (UK). La SK se une al plasminogeno circulante configurando modificaciones químicas que lo hacen más sensible Alos activadores del plasminogeno endógeno, por lo que se forma plasmina más rápidamente y en mayor cantidad.
La UK estimula la hidrólisis de plasminogeno, y lo convierte en plasmina, incluso sin participación de los activadores encógenos.

7.6. Agentes inhibidores de la fibrinolisis
Los fármacos inhibidores de la fibrinolisis o antifibrinoliticos son agentes que disminuyen el mecanismo antihemostatico por excelencia, la fibrinolisis. se diferencia dos tipos de antifibrinoliticos:
De origen natural: aprotinina
De origen cinético: acido tranexamico, acido e-aminocaproico y acido paraaminomtil-benzoico.
La aprotinina inhibe la tripsina, la plasmina y la calicreina, por lo que muestra un efecto inespecífico. Estos fármacos se administran por vía parenteral generalmente intravenosa en situaciones agudas; por vía oral en tratamientos prolongados y en instalación local en casos ginecológicos.
La principal indicación para su administración es en un exceso de fibrinolisislo cual puede ocurrir las siguientes circunstancias
1-Complicaciones obstetricias, como el desprendimiento prematuro de la placenta, como también en situaciones ginecológicas como la menorragia intensa puede administrarse uno de estos fármacos.
2. Cirugía con tendencia hemorrágica, como la urologica,l neurológica ( rotura de neurisma cerebral) o la cirugía extra corpórea.
3.Hemorragia vítrea, subaracnoidea o gastrointestinal, epistaxis recurrentes,activacion de la fibrinolisis en carcinomas endometriales u ováricos, hepatopatias graves con hemorragias por rotura de varices esofágica (debidas a hipertensión portal)
4.Sangrado de causa farmacológica, como puede ocurrir tras la administración de agentes fibrinoliticos.

BIBLIOGRAFIA

FLÓRES Jesús. Farmacología Humana. 3ª edición. Editorial Masson.

Farmacos antiuviricos

TEMA: FARMACOS ANTIVÍRICOS

ALUMNO: FRANCISCO JAVIER FRANCO NUÑEZ

ÍNDICE

1.- INTRODUCCIÓN.

2.- OBJETIVOS.

3.- INFORMACION GENERAL SOBRE LOS VIRUS.

3.1.- Visión general de la estructura de los virus.

3.2.- Función y ciclo vital de los virus.
3.2.1.- Replicación de los virus ADN.
3.2.2.- Replicaron de los virus ARN.
3.2.3.- Replicación de los retrovirus.

4.- ANTIVÍRICOS.

4.1.- Fármacos anti-VIH.
4.1.1.- Inhibidores de la trascriptasa inversa nucleosídicos.
4.1.2.- Inhibidores de la trascriptasa inversa no nucleosidicos.

4.2.- Otros antivíricos.
4.2.1.- Inhibidores de la ADN polimerasa.
4.2.2.- Inhibición de la unión o la penetración a las células huésped.

5.- CONCLUCIONES

INTRODUCCIÓN

A continuación trataremos a los fármacos utilizados para combatir las infecciones causadas por los virus. En primer lugar se ofrece información general acerca de la estructura de los virus así como parte de su ciclo vital. Posteriormente se aborda con más detalle la patogenia de la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y se describen los antivíricos para este padecimiento, después se describen algunos otros antivíricos.

OBJETIVOS
Comprender eh interesar a los lectores en la investigación de los ciclos vitales de los virus.

Describir los mecanismos de acción de los principales antivirales, así como algunos de sus efectos adversos.

Describir los usos clínicos de los principales antivirales.

INFORMACIÓN GENERAL SOBRE VIRUS.

Debemos saber que los virus son parásitos intracelulares que carecen de maquinaria metabólica propia. Para replicarse tienen que unirse a una célula huésped viva, entrar en ella y utilizar sus procesos metabólicos. Los lugares de unión de los virus son polipéptidos de la cubierta o cápside. Los receptores de la célula huésped, a los que se une el virus, son componentes normales de la membrana como receptora de citoquinas, neurotransmisora u hormonas, canales iónicos, glucoproteinas, etc.

Cabe mencionar que la replicación vírica precisa la síntesis de ADN o ARN, la síntesis de proteínas víricas y la glucosilacion.

REPLICACION DE LOS VIRUS ADN:

Habitualmente, al ADN vírico entra en el núcleo de la célula huésped, el ADN vírico se transcribe por la ARN polimerasa de la célula huésped y posteriormente tiene lugar Una traducción del ARN en proteínas especificas del virus. Algunas de estas enzimas que sintetizan más ADN vírico, así como proteínas de la cubierta y la envoltura. Después del ensamblado de las proteínas de la cubierta alrededor del ADN vírico, se liberan los viriones completos por exocitosis después de la lisis de la célula.

REPLICACIÓN DE LOS VIRUS ARN:

Las enzimas del virión sintetizan su propio ARNm, o bien el ARN vírico actúa como su propio ARNm. Se traducen varias enzimas, como ARN polimerasa y también proteínas estructurales del virión. El ensamblado y la liberación de los viriones tiene lugar como se ha explicado más arriba. En estos virus, el núcleo de la célula huésped habitualmente no interviene en la replicación vírica.

REPLICACIÓN DE LOS RETROVIRUS:

El virión de los retrovirus contiene una transcriptaza inversa que hace una copia en ADN del ARN vírico. Esta copia de ADN se integra en el genoma de la célula huésped y entonces se denomina provirus. El ADN del provirus se transcribe a ARN genomico nuevo y a ARNm para su traducción en proteínas víricas. Los virus completos se liberan mediante exocitosis y muchos se pueden replicar sin destruir la célula huésped. Algunos retrovirus ARN transforman las células normales en neoplásicas. El VIH es un retrovirus ARN.

ANTIVÍRICOS

Dado que los virus comparten muchos de los procesos metabólicos de la célula huésped, es difícil encontrar fármacos que sean selectivos para el patógeno. Sin embargo, algunas enzimas especificas del virus son posibles dianas de los fármacos, actuando, la mayoría de los antivíricos en la fase de replicación.

FARMACOS ANTI-VIH.

Hay dos clases de fármacos anti-VIH: inhibidores de la trascriptasa inversa se subdividen en glucosídicos y no glucosídicos y los inhibidores de la proteasa.
El tratamiento de VIH/sida es a base de combinaciones de los fármacos anteriores, no es tratamiento curativo, si no que modifica el curso de la enfermedad.
El régimen TARGA (tratamiento antiretrovirico de gran actividad) se inhibe la replicación del VIH.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NUCLEOSÍDICOS:
3
Esta clase comprende los siguientes fármacos:

ZIDOVUDINA: Es un antimetabolito que es fosforilado e inhibe a la DNA polimerasa (transcriptasa inversa) del retrovirus de la inmunodeficiencia humana. La enzima viral es mas susceptible al bloqueo de las DNA polimerasa de los mamíferos. Es activa por vía oral y se elimina por metabolismo hepático y excreción renal. Reduce de manera temporal la mortalidad y morbilidad en pacientes con sida y con el complejo relacionado con sida. En individuos positivos a VIH, asintomático, la zidovudina retarda el progreso a sida. Sus efectos tóxicos principales son depresión de la medula ósea, granulocitopenia, trombocitopenia, cefaleas, mialgia, agitación e insomnio.

DIDANOSINA: Es un análogo de desoxiadenosina. Se administra por vía oral, se absorbe rápidamente y secreta de manera activa por los túbulos renales. Las concentraciones en LCR alcanzan 20% de cifra plasmática. La semivida plasmática es de 30 min., pero su semivida intracelular es mayor de 12hrs. Efectos adversos: dolos eh hipoestesia en los pies y va relacionado con al dosis. Aparece una pancreatitis en el 10 al 12%, también son frecuentes cefaleas, trastornos gastrointestinales, insomnio, erupciones cutáneas y alteraciones en la función hepática.

ESTAVUDINA: Es un análogo de la timidita. Se administra por vía oral, tiene una semivida plasmática de una hora y la mayor parte se elimina por el riñón mediante secreción tubular activa. La concentración en LCR es del 55% de la cifra plasmática. El principal efecto adverso es una neuropatía periférica dependiente de la dosis. Artralgias y pancreatitis.

ABACAVIR: Es un análogo de la guanosina y hasta ahora a resultado mas eficaz que los fármacos anteriores. Se absorbe bien después de su administración oral y se metaboliza e inactiva en el hígado. La concentración el LCR es de 63%.
EFECTOS ADVERSOS: Reacción de hipersensibilidad generalizada, erupciones cutáneas y trastornos gastrointestinales.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEOSIDICOS: Son inhibidores en grados variables de las enzimas del citocromo P450 hepático.

NEVIRAPINA: Se administra por vía oral, su biodisponibilidad es mayor del 90% y su concentración en el LCR es del 45%. Se metaboliza en el hígado y es excretado por el riñón.
EFECTOS ADVERSOS: Erupciones cutáneas en el 17% de los pacientes. Síndrome de steven-johnson o necrosis epidérmica toxica. Cefalea fiebre o letargo.

EFAVIRENZ: se administra por vía oral, una vez al día debida a su semivida plasmática de alrededor de 50hrs. se una a la albúmina plasmática en el 99% y su concentración el LCR es del 1%. Se inactiva en el hígado.
EFECTOS ADVERSOS: Son relativamente leves y consisten fundamentalmente en síntomas del SNC.

OTROS ANTIVÍRICOS
Los fármacos que afectan los virus diferentas a VIH actúan inhibiendo la ADN polimerasa vírica o la unión a la célula huésped.

INHIBIDORES DE LA ADN POLIERASA:

ACICLOVIR: Este fármaco es un derivado de la guanosina con una alta especificidad por los virus del Herpes simple y varicela-zoster. El virus de herpes simple causa herpes labial, conjuntivitis, ulceras bucales, infecciones genitales y muy raras veces encefalitis. El virus de la varicela zoster produce zoster y varicela. También tiene algo de actividad contra el citomegalovirus y el virus eipsten-barr.
Puede administrarse por vía tópica, oral e intravenosa. La excreción en la orina es la principal forma de eliminación del fármaco por lo que deberá reducirse su dosis en pacientes con disfunción renal. Los efectos tóxicos en administración parenteral incluyen delirio, temblor, convulsiones, hipotensión y nefrotoxicidad.

GANCICLOVIR: Es un derivado de la guanina que es un antimetabolito el cual es fosforilado por las cinasas celulares para formar un nucleótido que inhibe las DNA polimerasas del citomegolovirus. Este fármaco se ha empleado por vía intravenosa en pacientes inmunodeprimidos. Los efectos tóxicos internos comunes son la leucopenia, trombocitopenia, mucositis, disfunción hepática y convulsiones. Puede causar neuropatía grave con otros fármacos mielosupresores.

FOSCARNET: Es un derivado del fosfonoformato que no requiere fosforilación para su actividad antiviral; no es un antimetabolito. Se administra por vía intravenosa para tratar infecciones por citomegalovirus. A demás bloque la DNA polimerasa del virus herpes en cepas resistentes al aciclovir que son deficientes en timidinacinas y pueden suprimir tales infecciones herpeticas resistentes en pacientes con SIDA. Los efectos adversos incluyen nefrotoxicidad y desequilibrio electrolítico ( calcio y magnesio) y en paciente que toman zidovudina puede incrementar la gravedad de una anemia.

INHIBICIÓN DE LA UNION O LA PENETRACION EN CELULAS HUESPEDES:

AMANTADINA: Este compuesto es útil contra el virus de la influenza A y de la rubéola. Es profiláctico para la influenza, aunque modifica los síntomas si se administra pronto. Es activa por vía oral y se elimina sin cambio en la orina proporcionalmente a la depuración de la creatinina; por eso, cuando hay insuficiencia renal es necesario modificar su dosificación. Los efectos tóxicos incluyen mareo, ataxia y habla balbuceante.

ZANAMIVIR: En el virus de la gripe la acción de la neuraminidasa esta implicada en el brote de nuevos virus a partir de células infectadas. Se ah aprobado el inhibidor de la neuraminidasa zanamivir que es activa frente a virus de la influenza A y B.

INTERFERONES: Estos compuestos son glucoproteinas producidas en los leucocitos humanos (IFN-alfa), fibroblastos (IFN-beta) y células inmunitarias (IFN-gamma) y en la actualidad se obtienen por tecnología de recombinación de DNA. Su empleo en clínica incluye prevenir la diseminación del virus de hepatitis B y en la quimioterapia del cáncer. Los efectos tóxicos encontrados son irritación gastrointestinal, fatiga, anemia, mialgia confusión mental y disfunción cardiovascular.

CONCLUCIONES:

Las conclusiones a las que llegamos al termino de este trabajo es que la quimioterapia antiviral ofrece grandes expectativas a la comunidad en general, ya que notamos un gran avance en muy poco tiempo, como dato tenemos que en los años de 1990-2000 disponíamos de cinco fármacos antivíricos, 8 años después tenemos mas de 30, esto demuestra que es un campo en las ciencias medicas y farmacológicas en donde falta mucho por hacer y crecer.

Inhibidores lentos de canales de calcio

INHIBIDORES DE CANALES LENTOS DE CALCIO

HERNANDEZ MALDONADO PATRICIA ARACELI

MARCELINO ANTONIO ARACELI

SECCION: 30

GRADO: TERCERO

MORELIA, MICH; 21 DE ABRIL, DEL; 2008

INDICE

DEFINICION 3
FARMACODINAMIA 3
CLASIFICACION
MULTIPLICIDAD DE CANALES DE CALCIO 3
MECANISMO DE BLOQUEO DE LOS CANALES DE Ca DEL SUBTIPO L 5
VASODILATACION ARTERIAL SELECTIVA 5
PROBLEMA DE LA TAQUICARDIA REFLEJA 6
EFECTOS DIRECTOS SOBRE EL CORAZÓN 6
SELECTIVIDAD TISULAR 7
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS 7
REACCIONES ADVERSAS 8
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS 9
APLICACIONES TERAPEUTICAS 9
CANALES DE CALCIO DE TIPO NO L 10
BIBLIOGRAFIA 11

DEFINICION.

Pertenecen a un grupo de drogas que se usan en el tratamiento de la hipertensión, angina o enfermedad coronaria y latido cardíaco rápido o irregularidades del ritmo cardiaco.

MECANISMO DE ACCION

 Regula los procesos como la fecundación del ovocito por el espermatozoide.
 Ayuda al desarrollo embrionario.
 La coagulación de la sangre.
 La apoptosis.
 Muerte celular por isquemia tisular.
 La excitabilidad celular.
 El transporte axoplasmico.
 La liberación de hormonas y neurotransmision.
 La contracción de los músculos estriado, liso y cardíaco. 1

CLASIFICACION.

Son seis los subtipos y los cuales son:
 L
 N
 P
 Q
 T
 R. 1

MULTIPLICIDAD DE CANALES DE CALCIO.

Los múltiples canales de ca2+ ya que el cation accede al interior celular para comprender cómo las células utilizadas la entrada de ca2+ para regular las distintas funciones biológicas en las que este mensajero intracelular esta implicado. 1

Las técnicas utilizadas para la identificación y el análisis de canales iónicos han sido muy diversas como: radioligandos específicos, trasiegos de iones marcados, sondas fluorescentes, estudios funcionales y biología molecular. 1

Los canales de bajo umbral se activan a voltajes hiperpolarizados, más allá de los -50mV; se abren en respuesta a pequeñas despolarizaciones desde potenciales de membrana muy negativos, y los de alto umbral exigen para su apertura fuertes despolarizaciones y comienzan a activarse fuertes despolarizaciones y comienzan a activarse entre -30 y -20mV. La cinética de inactivaciòn es también variable, oscilando entre muy baja (5-10mseg para canales T) y muy alta (> 200 mseg en canales L o aún más alta Canales P y R). 1

La N se bloquean por w-conotoxina GVIA, una toxina peptídico procedente del caracol marino Conos geographus, y los P por w-agatoxina IVA, una toxina peptìdica extraída del veneno de la araña Agelenopsis aperta. Ambos tipos de canales se ubican sólo en neuronas. Los T y L se encuentran en neuronas y en otras células como miocitos cardíacos, células musculares lisas vasculares y no vasculares y células endocrinas. 1

Los T se bloquean por amilorida, mibfradilo y flunarizina, y los L por el heterogéneo grupo de los actualmente denominados antagonistas de calcio.1

tipo ubicación farmacología
Umbral bajo (LVA)

Umbral alto (HVA) T

L

N

P

Q

R Neuronas centrales y sensoriales (+++), células musculares (+++), fibroblastos (+++), glia y células secretoras (++).

Músculo (+++), glìa y células secretoras, neuronas centrales y sensoriales (++) y células cromafines (++)

Neuronas simpaticas (+++), neuronas sensoriales (++), neuronas centrales (++), Células secretoras (++) y células cromafines (++)

Neuronas centrales (+++), neuronas sensoriales (+), células secretoras (++) y células cromafines (++)

Neuronas centrales (++) y células cromafines bovinas (++)

Neuronas centrales (++) Ni2+, amilorida, mibefradilo y Cd2+ (débilmente).

Dihidropiridinas, verapamilo, diltiazem.

w-conotoxina GVIA, w-conotoxina MVIIA, w-conotoxina MVIICy cd2+.

w-agatoxina IVA, w-conotoxina MVIIC y cd2+

w-conotoxina MVIIC, w-agatoxina IVA (débilmente) y cd2+

cd2+ y Ni2+ (débilmente) SNX-482.

MECANISMO DE BLOQUEO DE LOS CANALES DE Ca DEL SUBTIPO L

Los subtipos L son heterómeros formados por subunidades alfa 1 y 2 y beta.
La subunidad alfa 1 contiene el poro iónico y los sitios de unión para los antagonistas del calcio.1

Es curioso que el bloqueo de los canales L de músculos esqueléticos y de células neurosecretoras no se traduzca, aparentemente, en efectos farmacológicos relevantes.1

Durante la fase 2 de cada potencial de acción cardíaco (sístole) se abre los canales de calcio L, lo que ocasióna la entrada de Ca extracelular al interior del miocito cardiaco, con la consiguiente movilización de Ca del retículo sarcoplasmico, el incremento de la concentración sistólica de Ca y contracción muscular. 1

El potencial de membrana de las células musculares auriculares y ventriculares, y el de las fibras de purkinje, es de -90mV en situaciones normales; el potencial de membrana está mucho más despolarizado (alrededor de -60mV) en las células de los nodos sinoauricular, así como el miocardio isquemico y en el músculo liso vascular normal. Los antagonistas del calcio bloqueen mejor los canales del subtipo L s potenciales más despolarizados (dependencia de voltaje) explica su mayor afinidad por las células musculares vasculares y por la células nodales. 1

VASODILATACION ARTERIAL SELECTIVA

La contracción de los pequeños vasos de resistencia es una función de las oscilaciones de la concentración citosòlica del Ca libre en las células musculares lisas de la pared arteriolar. 1

La señal vasoconstrictora consiste en una elevación del Ca citosòlico, a expensas de la entrada de Ca en la célula a través de canales de Ca dependientes de voltaje del subtipo L. Estos canales son la diana especifica de verapamilo, diltiazem y nifedipino que, uniéndose a receptores acoplados a dichos canales, precipitan su cierre, la caída de los niveles citosòlicos de Ca y la vasodilataciòn.1

Efectos de los antagonistas del calcio sobre la contractibilidad y frecuencia cardìacas: selectividad vascular frente a cardìaca.

Farmaco Contractilidad Frecuencia cardiaca Selectividad vasos/corazòn.
verapamilo disminucion disminucion 1
Nitrendipino disminucion disminucion 1
Nisoldipino disminucion aumento 10
Nifedipino Sin cambio Sin cambio 10
Nicardipino disminucion aumento 100
Isradipino Sin cambio aumento 100
Felodipino Sin cambio Sin cambio 100
Diltiazem Sin cambio Sin cambio 100
Amlodipino Sin cambio Sin cambio 1.000

PROBLEMAS DE LA TAQUICARDIA REFLEJA

La caída brusca de las resistencias periféricas y de la presión arterial, provocada por las dihidropiridinas de acción rápida, no pasa inadvertida para el cerebro, cuyo centro vasomotor troncoencefalico activa la eferencia simpática y pone en marcha aun doble mecanismo compensador: la vasoconstricción periférica y el incremento de la frecuencia y gasto cardiaco.1

Las catecolaminas circulantes, tan eficientes para controlar la homeostasis cardiovascular, pero tan agresivas para corazón y vasos cuando sus niveles circulantes se incrementan con demasiada frecuencia o durante demasiado tiempo.1

Las dihidropiridinas activan más el reflejo vasorregulador que las benzotiazepinas y bencilalquilaminas, produce una discreta taquicardia y un modesto incremento de la contractilidad miocárdica y a ello se une la disminución de la poscarga y se comprende el incremento del gasto cardiaco.1

EFECTOS DIRECTOS SOBRE EL CORAZÓN.

El ciclo cardiaco está controlado por oscilaciones de la concentración citosolica del Ca libre, que se incrementa durante la sístole y disminuye durante la diástole. 1

El incremento de Ca citosolico se debe a la apertura de un canal de calcio del subtipo L. El Ca extracelular, que penetra en el miocito por este canal, produce la rápida liberación de más Ca almacenado en el retículo sarcoplasmico, generando así una señal que pone en marcha la contractibilidad.1

Verapamilo y el diltiazem aminoran la velocidad de disparo del marcapasos y en letecen la conducción auriculoventricular, dos propiedades que constituyen la base de su indicación en el tratamiento de arritmias supraventriculares.
Diltiazem, Incremententa su capacidad de bloqueo del canal L conforme aumenta la frecuencia cardiaca.1
SELECTIVIDAD TISULAR

Las dihidropiridinas poseen una marcada selectividad por los vasos, en comparación con el corazón. El menos vasoselectivo nifedipino produce una importante vasodilatación a dosis que apenas afectan el corazón; de ahí la taquicardia refleja secundaria a la administración de nifedipino de liberación inmediata. La selectividad por los vasos de algunas de estas dihidropiridinas es hasta mil veces mayor que por el corazón y producen menor taquicardia refleja secundaria a la vasodilatación.
Los efectos vasodilatadores de los antagonistas del calcio difieren notablemente según el lecho vascular que se considere. La vasodilatación es especialmente acusada en las arterias coronarias, en músculo esquelético y menos en los vasos renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas como los pequeños vasos de resistencia coronaria. Estos efectos están muy bien documentados tanto en pacientes como en animales y son muy relevantes para el tratamiento de la angina.
El nimodipino incrementa el flujo cerebral al tiempo que disminuye la circulación sistémica.1

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

Biodisponib. (%) Unión a proteínas plasmáticas (%) Volumen de distribución (l/kg) Semivida de eliminación (h) Aclaramiento (ml/min/kg) Excresion urinaria sin metabolizar (%) Intervalo normal de dosificación (h)
Nifedipino 50 96 0,78 1,8 7,0 0 8
Verapamilo Oral: 22
sublingual: 35 90 5 4 15ab ❤ 8
Diltiazem 44 78 3,1 3,7 12 <4 6-8
Amlodipino 74 93 16 39 5,9 10 24
Felodipino 15 99,6 10b 14a 12 <1 24
Nicardipino 18 98-99,5 1,1 1,3 10,4 <1 8
Nimodipino 10 98 1,7 1,1 19 <1 4-8
Nitrendipino 11 98 3,8 4 21 <1 12-24
a se modifica con la edad (niños y ancianos)
b se modifica en hepatopatías.

El fármaco dihidropiridinico nifedipino se absorbe por vía oral con gran rapidez, alcanza su Cmáx en 20-45 min y presenta una semivida de eliminación de 3 horas. Por vía sublingual, la absorción es aun más rápida. Sufre un extenso efecto de primer paso hepático. El efecto hipotensor comienza a los 20 minutos (5 minutos por vía sublingual) y perdura 4-6 horas, lo que obliga a administrarlo 3-4 veces al día.1

Las dihidropiridinas poseen vidas medias muy variables. Durante administración repetida por vía oral, la biodisponibilidad y vida media talvez incremente a causa de la saturación del metabolismo hepático.2

Las nuevas dihidropiridinas de segunda generación (isradipino, felodipino, amlodipino, nisoldipino y nitrendipino) muestran mejor perfil farmacocinética. El amlodipino se absorbe lentamente por vía oral, alcanzando picos plasmáticos a las 6-12 hrs. Su semiviva es de 35-48 hrs.1
El verapamilo por vía oral se absorbe casi por completo, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, con lo que su biodisponibilidad es del 10-20%. Su metabolito activo, el norverapamilo, se forma en el hígado con rapidez, y al igual que el verapamilo, se elimina por el riñón en el 75%. La semivida del verapamilo es de 3-7 horas, pero aumenta significativamente durante su administración crónica. Su amplia variabilidad farmacocinética obliga a un ajuste de dosis de manera individualizada en cada paciente hipertenso.
Existen formas galenitas de liberación lenta que permiten administrar 240360 mg una sola vez al día.
El diltiazem se absorbe por vía oral en más del 90%, pero su primer paso hepático reduce la biodisponibilidad al 45%. La acción hipotensora comienza a los 15-30 min y alcanza su acmé a las 12 horas. Su semivida de eliminación es de 4-7 horas, debiendo ser administrado cada 6-8 horas para tener un efecto hipotensor estable. Se excreta por riñón en una proporción sustancialmente mas baja que el nifedipino y verapamilo (35%); el resto se elimina por vía digestiva.1

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos mas frecuentes causados por los bloqueadores de los canales ce Ca2+, en particular las dihidropiridinas se deben a vasodilatación excesiva. Estos efectos se expresan como desvanecimiento, hipotension, cefalalgia, rubor, disestesia digital y nausea.2

El nifedipino de liberación rápida produce efectos típicos de una vasodilatación pronunciada en el 10% de los pacientes (cefalea, rubor facial, mareos o edema periférico)1

Tambien es posible que halla estreñimiento, edema periférico, tos, sibilancias y edema pulmonar. La nimodipina produce calambres musculares cuando se proporciona a las dosis grandes que se requieren para obtener un efecto beneficioso en sujetos con hemorragia subaracnoidea.2

Al inhibir el esfínter esofágico, los antagonistas del calcio, sin distinción de clase, pueden ocasionar reflujo gastroesofágico. Por inhibir la fibra lisa intestinal (cuya motilidad esta asociada a la actividad de canales L), los antagonistas del calcio producen estreñimiento, particularmente el verapamilo (30% de los pacientes tratados).
El nifedipino de liberación rápida puede ocasionar taquicardia refleja, con el consiguiente incremento del gasto cardiaco y de la demanda de oxigeno, lo que puede precipitar un cuadro de angina en pacientes con riesgo coronario. El verapamilo y el diltiazem pueden producir bradicardia (acción directa sobre el nodo sinusal); su asociación con ß- bloqueantes puede provocar hasta un paro del nodo sinusal.1

Incidencia de los efetos adversos mas destacados de algunos antagonistas del calcio
Enrojecimiento facial cefaleas taquiardia Malestar y mareos estreñimiento Edema maleolar Provocación de angina
Nifedipino (lib. Rapida) 6-25 7-34 Bajo-25 3-12 0 1-8 Bajo-14
Nifedipino
(lib. Lenta) 0 16ª 0 4 3 10-30 0
Verapamilo 6-7 6 0 7 34 6 0
Diltiazem 0-3 4-9 0 6-7 4 6-10 0
Amlodipino 2 <placebo 0 5 0 10 0
Felodipino (lib. Lenta) 4-8 11-19b 1-2 6 0 14-36 0
a 10% con placebo b 12% con placebo

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

El verapamilo incrementa el 35-70% los niveles de digoxina; en consecuencia, la dosis del digitalico debe reducirse al 50% en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal que toman verapamilo.
El verapamilo reduce el efecto de primer paso hepático de propranolol y metoprolol, y compite con ellos por su unión a proteínas plasmáticas.
El nifedipino incrementa los niveles circulantes de quinidina y fenitoína, y el verapamilo los d teofilina y carbamazepina.
El verapamilo y diltiazem potencian el efecto inotropico negativo de ß-bloqueantes, disopiramida y quinidina, así como la depresión de la conducción AV producida por ß-bloqueantes y digitalices. La asociación de ß-bloqueantes cardiodepresores con antagonistas del calcio no es aconsejable porque se incrementa el riesgo de disminución de la contractilidad miocárdica, de bradicardia, de bloqueos AV, de hipotensión, de disnea y de insuficiencia cardiaca.1

APLICACIONES TERAPEUTICAS

Tomando como base su acción hipotensora la dosificación se deba ajustar a la respuesta de cada paciente.
Nifedipino de liberación retardada: 20 mg cada 8 horas; en formula OROS, 60 mg 1 vez al día.
El amlodipino, nisoldipino y el nitrendipino se administran para la hipertensión leve moderada en monoterapia inicial a la dosis de 2,5-5 mg una vez al día (eficacia del 56%) 5-10 mg/día incrementan su eficacia al 73%.
El felodipino y el isradipino se administran a la dosis de 2,5-5 mg 2 veces al día. El verapamilo de liberación rápida se administra a la dosis de 80-120 mg 3 veces al día; la formula galenita de liberaron retardada se emplea a la dosis de 240-360 mg 1 vez al día.
Los antagonistas del calcio se utilizan para:
a) angina de pecho: causa vasodilatación coronaria y prevención de la vasoconstricción coronaria secundaria al ejercicio y a la reducción de la poscarga por disminución de la presión arterial. En el caso del verapamilo y el diltiazem se produce un enlentecimiento de la frecuencia sinusal, una disminución de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio y un efecto inotropico negativo, con la consiguiente disminución de la demanda miocárdica de oxigeno.
b) Hipertensión arterial: disminuyen la presión arterial cuando se administra el tratamiento oral a alargo plazo ya las dosis recomendadas.
c) Otras enfermedades vasculares: la acción vasodilatadora resulta útil para prevenir el espasmo en ciertas vasculopatías periféricas y en el espasmo reflejo tras hemorragia subaracnoidea. La hiporeactividad vascular que producen es también utilizable en el tratamiento de las migrañas, con carácter preventivo.
d) Arritmias cardiacas: los efectos antiarritmicos de verapamilo y diltiazem en la taquicardia supraventricular se explican por la inhibición del nodo AV. El nifedipino y las otras dihidropiridinas no son eficaces.
e) Protección renal: en neuropatías, insuficiencia renal secundaria al uso de radiocontrastes, ciclosporina y aminoglucosidos, así como en la de trasplante renal.
f) Otras indicaciones: bloquean los canales de tipo L y la entrada de calcio en el músculo liso de otros órganos. se puede utilizar en acalasia y espasmos esofágicos que cursan con dolor retroesternal; en la incontinencia urinaria y enuresis nocturna; en la vejiga irritable y adenoma de próstata, que cursan con hiperreactividas del detrusor. También pueden ser útiles para prevenir el parto prematuro o tratar la dismenorrea.1

CANALES DE CALCIO DE TIPO NO L

Los canales de calcio que expresan diversas células excitables son de varios subtipos siendo los L la diana de los antagonistas del calcio clínicamente útiles analizados anteriormente.
Los canales N, P y Q controlan la entrada de Ca2+ en diversas neuronas centrales y periféricas, modulando entre otras funciones, la liberación de diversos neurotransmisores excitadores e inhibidores. Si estas moléculas son capaces de limitar o favorecer la liberación de uno u otro neurotransmisor en determinadas áreas cerebrales o de la medula espinal, podrían mejorar una determinada función o ejercer un efecto neuroprotector. Algunas de las enfermedades diana de estos fármacos potenciales serian el ictus, la enfermedad de parkinson, Alzheimer, epilepsias, demencias, depresión o ansiedad y dolor crónico.1
BIBLIOGRAFIA

1.- Jesús Flores, farmacología humana. Masson 4ª edición. México; 2004 p.665-673.

2.- Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica. Mc. Graw Hill 9ª edición. México; 1996 p. 821-828

Agonistas y antagonistas del SN

1. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

1.1 Pilocarpina.

Son alcaloides naturales con un nitrógeno terciario.

1.1.1 Mecanismo de acción.

Es un agonista colinérgico de acción muscarinica directa. Esto quiere decir que activa directamente a los receptores muscarínicos.

1.1.2. Efectos farmacológicos.

Cardiovascular. Reducción de la frecuencia cardiaca (bradicardia), disminución de la fuerza de contracción cardiaca, vasodilatación generalizada a nivel arteriolar.

Gastrointestinal. Aumentan la actividad motora y secretora en todo el aparato, activan en mayor grado las glándulas salivales y gástricas que las pancreáticas o las del intestino.

Vías urinarias. Estimula el detrusor y relaja el trígono y el esfínter de la vejiga urinaria, favoreciendo la micción.

Sistema ocular. Contraen el músculo ciliar y el músculo liso del esfínter del iris, lo que provoca miosis. Reducen la presión del líquido en la cámara anterior del ojo.

Sistema nervioso central. Atraviesa la barrera hematoencefálica produciendo toxicidad caracterizada por temblor, espasticidad y ataxia.

Glándulas exocrinas. Estimulan la secreción de glándulas sudoríparas, salivales, digestivas y bronquiales. Produce diaforesis y notable sialorrea.

1.2. Fisostigmina.

Es un derivado carbámico. Son esteres del acido carbámico y alcoholes que poseen un nitrógeno terciario.

1.2.1. Mecanismo de acción.

Inhibición de la colinesterasa. Se fijan a la enzima en el lugar de la acetilcolina y es carbamilada lo cual ocasiona que tarde mas en regenerarse.

1.2.2. Efectos farmacológicos.

Placa motriz. Aumentan la extensión y la intensidad de las fasciculaciones, inducen la contracción directa del músculo esquelético.

Ojo. Hiperemia conjuntival, miosis y contracción del músculo ciliar. Facilita el flujo de salida del humor acuoso.

Aparato digestivo y genitourinario. Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los niveles. Facilitan las evacuaciones y la micción.
Sistema cardiovascular. Bradicardia moderada, reducción de la contractibilidad auricular, a dosis alta fuerte reducción del gasto cardiaco e hipotensión arterial.

1.3. Atropina

Es un fármaco antimuscarinico. Son alcaloides naturales, esteres del acido trópico y de una base nitrogenada terciaria, se encuentra en plantas Atropa belladonna y Datura stramorium.

1.3.1. Mecanismo de acción.

Inhiben de forma preferente y competitiva los receptores colinérgicos muscarínicos.

1.3.2. Efectos farmacológicos.

Tubo digestivo y vías urinarias. Reducen intensamente la secreción salival, provocando sequedad de boca, también inhiben la influencia neurógena vagal, inhiben en el estómago el tono y el peristaltismo retrasando su vaciamiento y en el intestino la acción no es muy importante, en las vías urinarias la acción es débil produciendo dilatación de los conductos.

Aparato cardiovascular. Aumenta la frecuencia cardiaca y se acorta el espacio PR en el electrocardiograma.

Sistema ocular. Bloquean las respuestas del esfínter del iris y del músculo ciliar del cristalino, produciendo midriasis y cicloplejía.

Glándulas. Bloquean la sudación, inhiben parcialmente l secreción lacrimal.

Aparato respiratorio. Reducen la secreción de las glándulas mucosas nasales, faringolaríngea, traquea y bronquial.

Sistema nervioso central. A dosis elevadas produce excitación central, con nerviosismo, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirio.

1.4. Metoclopramida

Son fármacos de estructura benzamídica.

1.4.1. Mecanismo de acción.

Bloqueo de los receptores 5-HT3, favorece la transmisión colinérgica en la pared gastrointestinal al facilitar la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico.

1.4.2. Efectos farmacológicos.

Aumenta el tono del esfínter esofágico inferior, así como el tono y la amplitud de las contracciones del estómago, relaja el esfínter pilórico y aumenta la peristalsis.
Antieméticos. Capacidad de evitar las nauseas y el vomito.

1.5. Cisaprida

Es una piperidinilbenzamida.

1.5.1. Mecanismo de acción.

Se comportan como agonistas totales o parciales de los receptores 5HT4, además de ejercer efectos antidopaminérgicos y anti-5HT3.

1.5.2. Efectos farmacológicos.

Acelera el vaciamiento gástrico, aumenta la presión del esfínter esofágico inferior y de la peristalsis esofágica, consigue reducir el reflujo gastroesofágico, reduce el tiempo de transito en el intestino delgado y grueso.

3 TRANSMISION ADRENÉRGICA

3.1BLOQUEADORES GANGLIONARES

El bloqueo de la transmisión ganglionar puede producirse por distintos mecanismos:
a) interferencia de la liberación de la acetilcolina.
b) interferencia de la acción postsináptica de la acetilcolina.
c) por despolarización continuada.
Todos los bloqueantes ganglionares empleados en clínica actúan por inhibición de las enzimas postsinápticas de la acetilcolina, no producen despolarización por sí mismos y bloquean la transmisión ganglionar sin estimularla inicialmente.
El primer agente químico del que se describieron acciones bloqueantes ganglionares fue el tetraetilamonio (TEA) que posee un grupo de amonio cuaternario. Posteriormente se desarrollaron compuestos de una potencia superior y de efectos más prolongados. Carecen prácticamente de acciones bloqueantes en la placa motriz y no actúan sobre los receptores muscarínicos.

3.1.1 Mecanismo de acción

Actúan preferentemente sobre el canal iónico asociado al receptor. El bloqueo del canal iónico es de tipo no competitivo y se realiza cuando dicho canal se encuentra en conformación abierta, lo que origina que este antagonismo se manifieste con mayor intensidad ante concentraciones elevadas de agonista.

3.1.2 Efectos farmacológicos

Los efectos de los bloqueantes ganglionares se deben a que bien los ganglios del SN simpático y parasimpático; los efectos más importantes aparecen en el sistema cardiovascular, disminuyen minimamente la presión arterial en individuos normotensos en decúbito. Pueden reducir de forma importante la presión arterial al pasar a la posición sentada o al ortostatismo. Otros efectos son reducción del tono de la motilidad GI, dificultades en la micción, alteraciones en la erección y eyaculación, midriasis, ciclopejía y disminución de la sudación.

3.1.3 Indicaciones terapéuticas

Los bloqueantes ganglionares fueron los primeros fármacos realmente eficaces en el tratamiento de la hipertensión arterial. Se administran por vía IV y tienen un efecto de corta duración, se ha utilizado para producir hipotensiones controladas en intervenciones quirúrgicas a fin de limitar la hemorragia, como control inicial de la presión arterial, como tratamiento de la hiperreflexia vegetativa simpática.

3.2 α METIL DOPA

Es un agente hipotensor de acción central. Su acción se debe a la estimulación central de α2 – adrenoceptores. La α metil dopa se transforma en α metildopamina y finalmente en α metilnoradrenalina, sustancia que actúa como neurotransmisor α2 agonista y determina una respuesta hipotensora por acción en el área ventrolateral rostral del bulbo.
La acción hipotensora de la α metildopa es debida a la disminución de resistencias periféricas, con poca repercusión sobre el gasto cardíaco. El efecto tiene una duración de hasta 24 hrs, tras un efecto máximo entre 4 y 8 hrs. Puede producir retención de sal y agua, por lo que es necesario asociarlas a diuréticos. Se emplea como antihipertensor de reserva para formas resistentes a otras opciones mejor toleradas.
La acción α2 adrenérgica provoca efectos centrales como sedación, somnolencia, torpeza mental y tendencia depresiva, disminución de la libido, parkinsonismo, ginicomastia y galactorrea, pueden aparecer sequedad de boca, cefaleas y mareos.

3.3 LEVODOPA

Es el aminoácido precursor inmediato de la dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica por transporte facilitado, propio de aminoácidos aromáticos.
La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellos que poseen L aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD). Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotonérgicas, en particular las terminaciones nerviosas. Fuera del SNC, existe en las células de la mucosa intestinal, del capilar cerebral y del hígado. El 95% de la levodopa administrada se convierte en dopamina fuera del SNC.
La levodopa se convierte en dopamina; ésta es liberada de acuerdo con la actividad neuronal correspondiente y activa los receptores dopaminérgicos, postsiápticos y presinápticos, que se encuentran a su alrededor.

3.4 GUANETIDINA.

Es un compuesto que inhibe la actividad simpática interfiriendo en la función simpática en las terminales noradrenérgicas posganglionares. Inicialmente interfiere en el mecanismo de la neurotransmisión por desacoplamiento entre los fenómenos de despolarización y liberación de la noradrenalina. Actúan de tal manera que desplazan el neurotransmisor de sus lugares de almacenamiento, ocupando, a modo de neurotransmisor falso, los lugares de depósito.
La guanetidina carece de acción central por que no atraviesa la barrera hematoencefálica. El propio bloqueo simpático determina el perfil de efectos adversos: hipotensión ortostática, boqueo de los reflejos presores en respuesta en cualquier tipo de agente estresor, disfunción sexual, sensación de fatiga y diarreas.
Se emplea a dosis del orden de 10 a 50 mg/día.

3.5 RESERPINA

Es un alcaloide natural extraido de la raíz de la planta Rauwolfia serpentina. Fue el primer medicamento eficaz para el tratamiento de la hipertensión y de las psicosis.
Penetra en las terminaciones adrenérgicas, tanto en el sistema nervioso periférico como en el central, y en las células cromafines. Altera la membrana de los gránulos, incapacitandolos para captar la dopamina y convertirla en noradrenalina, de este modo la células quedan deplacionadas del transmisor. La reserpina penetra también en las terminaciones dopaminérgicas y serotonérgicas deplecionando sus respectivos neurotransmisores.
Como consecuencia del déficit funcional adrenérgico, se reduce el gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica. Sin embargo, los efectos adversos derivados de sus acciones centrales representan una gran limitación: sedación, déficit de rendimiento intelectual, depresión de comienzo insidioso que puede llegar a ser grave, parkinsoniano, hipersecreción gástrica y congestión nasal.

3.6 ANFETAMINAS

Es un fenilisopropilamina que carece del grupo catecol. Sus acciones principales se manifiestan en le SNC. Actua tanto en los sistemas noradrenergicos como en los dopaminergicos, facilita la liberación de neurotransmisores e inhiben su recaptacion. Estimulan directamente los receptores noradrenergicos y dopaminergicos. En consecuencia provocan una reaccion generalizada, con sensación de euforia, insomnio, perdida del apetito etc; por su efecto periferico pueden producir vasoconstricción, con aumento de frecuencia cardiaca o sin el, y arritmias cardiacas.
Se absorbe muy bien por via gastrointestinal, no es metabolizado ni por la MAO ni por la COMT, por lo que su accion es prolongada. El 30 a 50% se elimina por la orina en forma activa.
La reacciones adversas agudas son de carácter central y periferico; muy variadas en funcion de la dosis oscilando entre reacciones simpaticas y crisis psicoticas agudas. La ingestión cronica produce farmacodependencia.

3.7TRIMETAFAN

El trimetafan es un bloqueador de receptores ganglionares nicotínicos post-sinápticos, cuyo efecto hipotensor es secundario a la inhibición del tono simpático vascular y cardíaco. En dosis elevadas puede producir bloqueo neuromuscular. Potencia el efecto hipotensor de agentes inhalatorios, inductores intravenosos y técnicas regionales. Además prolonga el efecto de los relajantes musculares depolarizantes y no depolarizantes, y la reversión con neostigmina del bloqueo neuromuscular se hace poco predecible.

4.- AGONISTAS α Y β ADRENÉRGICOS

Al fijarse y activar los α y β – adrenorreceptores, estos fármacos provocan respuestas similares a los que se consiguen por estímulación de los nervios posganglionares simpáticos o de la médula suprarrenal. Una minoría de ellos ejerce la acción adrenérgica por liberar la noradrenalina de las terminaciones simpáticas en forma activa, por lo que se denominan adrenérgicos de acción indirecta.

Muchos de los fármacos activan, en menor o mayor grado, ambos tipos de receptores; sin embargo algunos muestran una selectividad específica por los receptores α o por los β. Esta especificidad puede ser relativa y solo apreciable a dosis pequeñas, ya que a las altas aparece la contaminación propia de la activación de otros receptores.

4.1. RECEPTORES ADRENÉRGICOS: ADRENORRECPTORES

Los adrenorreceptores son glucoproteínas de membrana de 64 – 68 kD, cuyas cadenas polipeptídicas ( 402 – 525 aminoácidos ) poseen secuencias fuera de la célula, en la membrana celular y en el citoplasma.

Los receptores α se dividieron inicialmente en α1 y α2. En diversos órganos se comprobó que la adrenalina, noradrenalina y otros agonistas con acción α eran capaces de inhibir la liberación de noradrenalina provocada por estimulación de fibras noradrenérgicas. Esta acción α es presináptica. A los receptores responsables de la inhibición presináptica se los denominó α2 y a los de efecto constrictor, α1.

Los β – adrenorreceptores se dividieron inicialmente β1 y β2. Los receptores β1, que predominan en el corazón, se caracterizan por tener una afinidad alta y prácticamente idéntica por la adrenalina y la noradrenalina; en cambio, los β2, localizados en el músculo liso, tienen unas 10 – 50 veces mayor afinidad por la adrenalina que por la noradrenalina. Posteriormente se identificó un nuevo subtipo de β – adrenorreceptor (β3-adrenorreceptor) que predomina en el tejido adiposo y es unas 10 veces más sensible a la noradrenalina que a la adrenalina y presenta escasa afinidad por el propanol.

4.2 AGONISTAS α ADRENÉRGICOS

4.2.1 Adrenalina

Es un estimulante muy potente de los receptores α y β.

a) Acciones farmacológicas:
Sistema Cardiovascular: incrementa la frecuencia cardiaca sinusal, la velocidad de conducción y la fuerza de contracción; la sístole es más corta, siendo más rápidas la contracción y la relajación del miocardio. La conducción AV es más rápida. Este conjunto de efectos contribuye a incrementar el volumen minuto y la presión arterial sístolica, y simultáneamente, aumenta el consumo de O2 del miocardio. A dosis altas aumenta el automatismo en el tejido de conducción. Produce vasodilatación de las arteriolas del área muscular, de las coronarias y de otros territorios; aumenta el flujo y reduce la presión diastólica que origina taquicardia. Este efecto predomina a dosis bajas de adrenalina. A dosis altas se produce una elevación de la presión arterial, preferentemente de la diastólica.

Músculo liso: en el árbol bronquial produce una poderosa broncodilatación (acción β2). Produce vasoconstricción en la mucosa de las vías respiratorias y en la circulación pulmonar. En el útero humano grávido y a término reduce la frecuencia de contracciones (acción β2). En la vejiga urinaria relaja el detrusor (acción β) y contrae el esfínter y el trígono. En el iris contrae el músculo radial y provoca midirasis. En el tracto GI predomina la acción relajadora sobre la contractora.

Efectos metabólicos: en los hepatocitos, la activación de los β adrenoceptores con la consiguiente producción de AMPc y la activación de la PKA. Esto incrementa la glucogenólisis y el resultado de este incremento aumenta la salida de glucosa del hígado a la sangre (hiperglicemia) y un aumento del metabolismo en el músculo con producción de ácido láctico (hiperlacticemia). La activación de la PKA favorece también a la lipólisis y la producción de ácidos grasos libres.

Músculo estriado: actúa a la altura de la terminación presináptica motora y facilita la liberación de acetilcolina en la placa motriz. Actúa directamente sobre la fibra muscular acortando en el estado activo del músculo rojo y facilitando la descarga de los husos musculares. La consecuencia de estas acciones es la producción de temblor muscular.

SNC: la adrenalina no provoca efectos llamativos porque atraviesa mal la barrera hematoencefálica. Puede producir desasosiego, cefalea, aprensión y temblor.

4.2.2 Noradrenalina

a) Acciones farmacológicas: a dosis habituales carece de actividad β2, mantiene la actividad β1 cardíaca y es un potente activador α. Produce intensa vasoconstricción en la piel, mucosas y área esplácnica, y la circulación renal. Aumenta la resistencia periférica y la presión diástolica. Aumenta la frecuencia cardíaca, la contractilidad, el volumen minuto y la presión sistólica. Disminuye el flujo sanguíneo en diversos órganos por la vasoconstricción, lo que facilita el metabolismo anaerobio y la producción de metabólitos ácidos. A dosis elevadas favorece la hiperglicemia. Produce sudación por vía intradérmica. Tampoco pasa bien la barrera hematoencefálica.

b) Reacciones adversas.

La mayoría son signos de hipereactividad adrenérgica, cuya intensidad depende de la dosis y del estado previo de la función cardiovascular. Puede provocar taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde extrasístoles hasta taquicardias, e incluso fibrilación ventricular; pueden aparecer palpitaciones que provocan intenso desasosiego en el paciente. A nivel ocular, la adrenalina tópica, puede generar pigmentación corneal y trastornos de la visión tras tratamientos prolongados. Puede causar sensaciones de intraquilidad, ansiedad, tensión, miedo, céfalea, vértigo, pálidez,dificultades respiratorias y palpitaciones.

4.2.3 Dopamina

a) Acciones farmacológicas: a dosis bajas provoca vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria sin modificaciones en los lechos vasculares musculoesqueléticos. Inhibe la reabsorción de Na y aumenta la diuresis. Inhibe la liberación de noradrenalina en las terminaciones simpáticas y puede ocasionar hipotensión y bradicardia. A dosis más elevadas aumenta la contractilidad cardíaca y taquicardia. A dosis más elevadas puede provocar vasoconstricción. Su semivida es de 1 – 3 minutos debido a su rápida metabolización. A dosis bajas produce vasodilatación arterial y aumento de la velocidad de filtración glomerular, del flujo urinario y de la excreción renal de Na. A estas dosis se utiliza para provocar diuresis en pacientes con insuficiencia cardíaca y signos de congestión pulmonar y edemas que no responden a los diuréticos del asa. A dosis intermedias aumenta la contractilidad y el volumen minuto, reduce las resistencias periféricas. Estas dosis son utilizadas como tratamiento para la insuficiencia cardíaca.

b) Reacciones adversas: por vía IV provoca naúseas, vómito, cefalea y taquirritmias. Hipertensión y taquicardia ventricular, aumenta las demandas miocárdicas de O2. Esta contraindicada en pacientes con arritmias ventriculares, feocromocitoma o durante el uso de anestésicos halogenados, que incrementan sus efectos arritmogénicos.

c) Aplicaciones terapéuticas: Insuficiencia cardíaca grave asociada a congestión pulmonar e hiperfusión tisular, a cirugía cardíaca o a la que cursa con hipotensión arterial y en la que los vasodilatadores están contraindicados.

4.2.4 Dobutamina

a) Acciones farmacológicas: aumenta la contractilidad y el volumen minuto, y disminuye la presión de llenado ventricular. A dosis altas produce vasodilatación coronaria y de la musculatura esquelética. Produce vasoconstricción esplácnica y renal.

b) Reacciones adversas: son similares a las de la dopamina, aunque la incidencia de taquirritmias es menor. Aumenta la velocidad de conducción AV, debiendo a asociarse a digoxina en enfermos con insuficiencia cardíaca.

c) Aplicaciones terapéuticas: Insuficiencia cardíaca grave asociada a cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, shock cardiogénico, embolia pulmonar o cirugía cardíaca que cursa con presión de llenado elevado y reducción del volumen minuto.

4.2.5 Fenilefrina

Actúa de manera preferente sobre α1 adrenorreceptores, por lo que provoca vasoconstricción intensa, de mayor duración que la noradrenalina y aumento de la presión arterial. Provoca bradicardia refleja.

Etapas de la conducion.

La sucesión de fenómenos que participan en la neurotransmisión es importante en farmacología. El término conducción es el impulso a lo largo de un axón o fibra muscular y la transmisión es el paso de un impulso a través de una unión sináptica o neuroefectora.

Conducción axoniana. Los conocimientos de conducción axoniana se basan en los trabajos de Hodgkin y Huxley (1952). La neurona posee un potencial de membrana en reposo que es 70 mV más negativo en el interior con respecto al exterior, mediante el intercambio de iones (bomba de Na+ y K+) se produce la despolarización de la membrana, que si llega a ser el impulso lo bastante grande y llega al umbral se genera el potencial de acción de manera unidireccional a lo largo del axón y si la neurona es mielínica el potencial de acción se produce de manera saltatoria por los nódulos de Ranvier.

Transmisión por las uniones. La llegada del potencial de acción a las terminales axonianas inicia una serie de sucesos que desencadenan la transmisión de un impulso excitador o inhibidor a través de las uniones sinápticas o neuroefectoras.

a) Almacenamiento y descarga del transmisor. Los neurotransmisores no peptídicos (de molécula pequeña) se almacenan en vesículas ligeras, contiguas a la terminal sináptica, en cambio los neurotransmisores peptídicos (o péptidos precursores) se encuentran almacenados en vesículas pesadas densas que se encuentran a lo largo del axón desde su síntesis en el cuerpo celular neuronal. Una vez que se da la despolarización las vesículas sufren una descarga eléctrica y esperan a que entre Ca++ a la célula para que se fusionen las vesículas con la terminal sináptica, induzcan la exocitosis y liberen el neurotransmisor junto con enzimas y proteínas.

b) Combinación del transmisor con los receptores posinápticos y producción del potencial posináptico. El neurotransmisor sale de la neurona presináptica hacia la hendidura o surco sináptico, donde llega a receptores en la membrana neuronal posináptica y da como resultado incremento de la permeabilidad iónica o de la conductancia de la membrana. Puede ocurrir:

1.- Incremento de permeabilidad a cationes, se despolariza la membrana, es decir hay un potencial posináptico excitador.
2.- Incremento de permeabilidad a aniones, origina hiperpolarización y hay un potencial posináptico inhibidor.
3.- Incremento de permeabilidad a K, sale K de la neurona posináptica, hay hiperpolarización y estabilización del potencial de membrana.

c) Inicio de la actividad posináptica. Si un potencial posináptico excitador excede de cierto valor umbral se produce un potencial de acción propagado en una neurona posináptica o un potencial de acción muscular en el músculo estriado o cardíaco. En el músculo liso, donde son mínimos los impulsos propagados el potencial posináptico excitador puede causar la despolarización e incrementar el tono muscular y en las células glandulares comienza la secreción. EL potencial posináptico inhibidor, que se encuentra en las neuronas y en el músculo liso, pero no en el músculo estriado, tiende a oponerse a los potenciales excitadores iniciados por otros orígenes neuronales en el mismo momento y mismo sitio.

d) Destrucción o disipación del transmisor. Existen medios eficaces de deshacerse de los neurotransmisores una vez realizadas su acción. En las uniones colinérgicas se dispone de grandes concentraciones de AChE que hidrolizan a la acetilcolina y pueda eliminarse por difusión. En cuanto a la transmisión adrenérgica no existen enzimas que degraden a la noradrenalina pero una vez expulsadas, regresan a la membrana por difusión simple. En cuanto a los aminoácidos transmisores regresan por transporte activo y los transmisores peptídicos se hidrolizan por acción de enzimas peptidasas y se disipan por difusión.

e) Funciones no electrógenas. La liberación sostenida de neurotransmiso-res en cantidades no suficientes para desencadenar una reacción posináptica tiene importancia en el control transináptico de la acción del neurotransmisor. La actividad y el recambio de la actividad de enzimas que participan en la síntesis e inactivación de los neurotransmisores se encuentran bajo el control de acciones tróficas de los neurotransmisores.

1.2. TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

Dos enzimas; acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE) participan en la síntesis y degradación de la acetilcolina respectivamente.

Acetilcolintransferasa. Enzima que se encarga de formar acetilcolina mediante la acetilación de la colina con la acetilcoenzima A.
La acetil-CoA se deriva del piruvato mediante la vía del piruvato deshidrogenasa o mediante una tioacetocinasa que une al acetato con ATP formando acetilAMP, la transacetilación y formación de acetil-CoA ocurre en presencia de CoA.
Esta enzima se sintetiza en el pericarion y se transporta a lo largo del axón hasta la terminal, aquí se encuentran las vesículas que contienen acetilcolina (colina que fue introducida por transporte activo a la neurona) esperando a que se libere el neurotransmisor. El vesamicol inhibe este sistema de transporte (vesículas) y únicamente en la neurona presináptica.

Acetilcolinesterasa. Con el fin de que la acetilcolina no tenga reacciones adversas en el organismo, la enzima AChE constituye un medio para retirar el éster de la ACh, esto debe hacerse con una velocidad de relámpago, menos de 1 milisegundo. La AChE se encuentra en el pericarion, axon y hendidura sináptica donde hidroliza a la ACh, existe otra enzima llamada Butirilcolinesterasa (BChE) que se encuentra en el hígado, plasma y pequeñas concentraciones en sistema nervioso y tiene la misma acción que la enzima AChE.

En las placas motoras terminales del músculo estriado la AChE se localiza en la superficie y en los repliegues de la membrana posináptica, están dispuestos en esta forma para la rápida desintegración y no se produzca en exceso el potencial de placa terminal.

1.2.1 Almacenamiento y descarga de acetilcolina. El almacenamiento y descarga de ACh se han investigado con mayor amplitud a nivel de las placas motoras donde se dice que la neostigmina favorece el potencial de placa terminal al inhibir o actuar como anti-AChE, pero también esta la contraparte la tubocurare actúa como antagonista en los receptores nicotínicos. Cuando llega un potencial de placa terminal se descargan 100 vesículas con ACh y se produce una despolarización con lo que entra Ca++ y se liberan las moléculas de acetilcolina, que por cada vesícula hay en promedio 1000 y 50 000 moléculas de ACh.

1.3. TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

1.3.1 Síntesis de catecolaminas
La adrenalina, la noradrenalina y la dopamina son tres sustancias naturales que componen el conjunto de las catecolaminas, poseen un grupo aromático 3,4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena lateral etilamino. La vía clásica de la síntesis de catecolaminas requiere la actividad de cuatro enzimas: la tirosina-hidroxilasa (TH), que cataliza el primer paso al convertir la tirosina en dihidroxifenilalanina (L-dopa); la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD), que cataliza la conversión de la L-dopa en dopamina; la dopamina-b-hidroxilasa (DBH), que convierte la dopamina en noradrenalina, y la fenil-etanolamina-N-metiltransferasa (FNMT), que cataliza la conversión de la noradrenalina en adrenalina.

Pero estas cuatro enzimas no siempre se expresan juntas en todas las células. Las que lo hacen producirán adrenalina (células cromafines de la médula suprarrenal y algunas neuronas del tronco cerebral); otras carecen de FNMT y producen noradrenalina (algunas células cromafines de la médula suprarrenal, neuronas ganglionares que originan la vía simpática posganglionar y numerosos grupos neuronales del SNC), y otras carecen de DBH y FNMT, produciendo dopamina (grupos neuronales del SNC y algunas células periféricas).

El primer paso de síntesis consiste en la hidroxilación del anillo fenólico del aminoácido tirosina por mediación de la TH. La tirosina puede ser sintetizada a partir de otro aminoácido, la fenilalanina, o bien provenir de la dieta y penetrar en la neurona por transporte activo. La TH es específica de las células catecolaminérgicas y se encuentra en la fracción libre del citoplasma, no en gránulos ni en vesículas; requiere O2 molecular, Fe 2+ y el cofactor tetrahidrobiopterina. Como tal factor limitante, puede estar sometido a diversas influencias de activación e inhibición. La enzima es activada mediante fosforilación, que puede ser provocada por las proteíncinasas A y C, y por otra proteíncinasa dependiente de Ca 2+ -calmodulina. La estimulación de los
nervios adrenérgicos y de la médula suprarrenal activan la enzima, mientras que los productos con anillo catecol la inhiben, lo cual significa que el producto final de la síntesis —una catecolamina— se convierte en regulador de su propia síntesis.

La descarboxilación de la L-dopa por parte de la enzima LAAD y su conversión en dopamina se realiza también en el citoplasma no particulado. La enzima es poco específica y sirve también para descarboxilar la histidina en histamina y el 5-hidroxitriptófano en serotonina o 5-hidroxitriptamina; de hecho se encuentra en muchas células no catecolaminérgicas del organismo, incluidas las células del hígado, mucosa gastrointestinal y endotelio vascular. Requiere piridoxal (vitamina B6) como cofactor y posee gran actividad.

La hidroxilación de la dopamina en posición b se realiza mediante la enzima DBH, que la convierte en noradrenalina. También puede convertir otras feniletilaminas en feniletanolaminas (p. ej., la tiramina en octopamina y la a-metildopamina en a-metilnoradrenalina). La enzima es una proteína que contiene Cu 2+ y se encuentra ligada a la membrana de las vesículas o gránulos de las varicosidades y terminaciones de los nervios adrenérgicos. Por ello, la síntesis final de noradrenalina requiere que la dopamina sea captada por los gránulos. La reacción requiere O2 molecular y ácido ascórbico. Los agentes quelantes del cobre pueden bloquear su actividad.

Finalmente, algunas células poseen la enzima FNMT, que convierte la noradrenalina en adrenalina mediante la adición de un grupo metilo, requiriendo como donante de grupos metilo a la S-adenosilmetionina. La enzima se encuentra en la fracción soluble del citoplasma, por lo que la noradrenalina debe salir de los gránulos para ser metilada, entrando la adrenalina de nuevo en los gránulos para su almacenamiento.

La actividad de las cuatro enzimas está sometida a influencias reguladoras, algunas de las cuales pueden actuar de manera conjunta sobre varias de ellas, mientras que otras lo hacen sobre una sola. Ya se ha indicado que el producto final inhibe la TH por competir con el cofactor tetrahidrobiopterina. El estrés mantenido puede incrementar la concentración de TH y DBH; los glucocorticoides de la corteza suprarrenal generan la síntesis de FNMT en las células cromafines de la médula suprarrenal, favoreciendo así la síntesis de adrenalina.

1.3.2 Almacenamiento y depósito.
Las catecolaminas se almacenan en gránulos o vesículas, tanto células neuronales como células cromafines de la médula suprarrenal. En las neuronas, los gránulos se concentran en las varicosidades que existen en los axones. La membrana de estos gránulos tiene un poderoso sistema de transporte que requiere ATP y Mg 2+, mediante el cual genera un gradiente de protones hacia el interior vesicular.

Desde un punto de vista funcional puede considerarse la existencia de dos fracciones: una es fácilmente disponible, se sitúa en las proximidades de la membrana presináptica y es liberable en respuesta al impulso nervioso, mientras que la otra es más estable, permanece anclada a proteínas como la sinapsina I y se comportaría como sistema de reserva. Los incrementos de los niveles intracelulares de Ca 2+ pueden provocar fosforilación de la sinapsina I permitiendo que la fracción de reserva pase a convertirse en fracción susceptible de liberación.

1.3.3 Liberación de catecolaminas
Se ha estudiado principalmente en las células cromafines y en terminaciones de nervios simpáticos. El estímulo nervioso provoca la liberación de acetilcolina en la terminación preganglionar y la activación de receptores colinérgicos nicotínicos ocasiona la despolarización en la célula cromafín catecolaminérgica, la entrada de Ca 2+ y la iniciación del proceso de exocitosis de los gránulos, los cuales descargan la amina junto con el cotransmisor (si lo hay), DBH, ATP y cromogranina. El Ca 2+ aparece como el elemento acoplador entre el estímulo y la exocitosis.

El proceso de liberación en la terminación simpática está sometido a múltiples influencias reguladoras, de carácter facilitador e inhibidor. El principal elemento regulador es la misma noradrenalina liberada que actúa sobre autorreceptores situados en la membrana presináptica, del subtipo a2 -adrenoceptor, y como consecuencia inhibe la liberación de más noradrenalina; se trataría de un mecanismo de retroalimentación de gran importancia. La liberación de dopamina también está bajo el control de autorreceptores específicos (receptores dopaminérgicos D2). Sobre la membrana presináptica influyen además otros elementos de origen humoral o nervioso, que actúan sobre sus correspondientes receptores. Son facilitadores de la liberación: la angiotensina, la acetilcolina a ciertas concentraciones, la adrenalina mediante receptores b y el ácido g-amino-butírico (GABA) mediante receptores GABAA . Son inhibidores de la liberación: la PGE2, los péptidos opioides, la acetilcolina, la dopamina, la adenosina y el GABA a través de receptores GABAB .

1.4. RECEPTORES NICOTÍNICOS

El receptor nicotínico pertenece a la familia de los canales iónicos receptor dependientes de la que también forman parte otros neurotransmisores como el GABA, la glicina o el glutamato. Son los encargados de mediar la rápida transmisión sináptica tanto en el SNC como en el periférico (del orden de 1-10 mseg).

La conjunción de estudios moleculares, electrofisiológicos y cristalográficos ha posibilitado conocer tanto la estructura primaria como la terciaria del receptor.

La activación del receptor nicotínico provoca la abertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica para cationes monovalentes y divalentes de diámetro inferior a 8 A; por esta razón, el Na + y el K + pasan con facilidad y, en menor grado, el Ca 2+ y el Mg 2+. Así se provoca el potencial postsináptico excitador (EPSP). Esta respuesta es inmediata. Los receptores nicotínicos se encuentran en la membrana de la placa motriz, en la membrana de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, y en muy diversas localizaciones del SNC. Existen dos subtipos. El NM o receptor nicotínico muscular se encuentra en la plaza motriz siendo sus antagonistas más específicos la tubocurarina y la a-bungarotoxina. El subtipo NN o receptor nicotínico neuronal se encuentra en el SNC, en ganglios vegetativos y en células cromafines de la médula suprarrenal, siendo su antagonista más específico el trimetafán.

1.5 RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Los receptores muscarínicos son elementos esenciales de la transmisión
colinérgica: transmisión interneuronal en el SNC, ganglios vegetativos y plexos nerviosos, contracción del músculo liso, génesis y conducción de estímulos cardíacos, y secreciones exocrina y endocrina. Pertenecen a la gran familia de receptores de membrana que presentan siete dominios transmembranales, asociados a proteínas G.

Todos los subtipos de receptores muscarínicos se encuentran distribuidos en neuronas del SNC, repartidos de forma irregular, ubicados en zonas neuronales, dendritas y terminaciones axónicas tanto de neuronas colinérgicas como no colinérgicas. En las neuronas ganglionares del sistema vegetativo, incluidas las de los plexos mientéricos de la pared gástrica, se encuentran preferentemente receptores M1. En los tejidos periféricos, los receptores M2 predominan en el corazón (nodos sinoauricular y auriculoventricular, y músculo auricular) y, en mucho menor grado, en otras células musculares lisas. Los receptores M3 se encuentran principalmente en células secretoras y en células musculares lisas. Los M4 están presentes en las células endoteliales vasculares, en neuronas ganglionares, vasos deferentes y útero.